吹灌封三合一設(shè)備應(yīng)用與產(chǎn)品質(zhì)量保障研究

1吹灌封三合一簡介

吹灌封三合一是指吹瓶(B1ow)、灌裝(Fill)、封口(Seal)三合一工藝(簡稱BFS工藝),是一種無菌包裝工藝。這一工藝使制瓶、灌裝、封口三種操作均在無菌狀態(tài)下的同一工位完成。BFS工藝的流程非常簡潔,即通過高溫高壓的擠出過程,使塑料達(dá)到無菌的狀態(tài),隨即在同一工位完成容器的生產(chǎn)、灌裝以及封口過程。這就是BFS工藝可以實(shí)現(xiàn)無菌灌裝的基本原理。

BFS工藝在制藥工業(yè)應(yīng)用于大容量注射劑、小容量注射劑、滴眼液等無菌產(chǎn)品包裝。

2法規(guī)要求

2010修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄1"無菌藥品"第5章吹灌封技術(shù)的要求如下:

第十七條:吹氣、灌裝、密封(簡稱吹灌封)系統(tǒng)是一套專用機(jī)械設(shè)備,可連續(xù)操作,從將熱塑性材料吹制成容器至灌裝和密封,整個(gè)過程由一臺(tái)全自動(dòng)機(jī)器完成。

第十九條:因吹灌封技術(shù)的特殊性,應(yīng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和驗(yàn)證、在線清洗和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝,以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作,包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。

3BFS工藝流程

BFS工藝流程如圖1所示。

三合一設(shè)備吹瓶、灌裝、封口工作過程分解示意,如圖2所示。

BFS工藝強(qiáng)調(diào)的是對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的無菌控制,包括從配液開始到灌封結(jié)束后全過程對(duì)生產(chǎn)環(huán)境、無菌過濾、在線清洗、在線滅菌等條件的實(shí)現(xiàn),如何確保這些條件滿足要求,在許多文獻(xiàn)和《無菌藥品生產(chǎn)及檢查指南》中也有專門的篇章介紹。由于設(shè)備是動(dòng)態(tài)運(yùn)行的,且該類設(shè)備的控制要素很多,如何在實(shí)際運(yùn)行中控制和保證產(chǎn)品質(zhì)量就顯得尤為重要。

我公司在2002年引進(jìn)意大利的BrevettiAnge1a(百瑞安潔)公司一條BFS生產(chǎn)線,用于生產(chǎn)大容量注射劑產(chǎn)品,一直運(yùn)行至今,也是國內(nèi)極少數(shù)早期成功引進(jìn)國外BFS技術(shù),并且是長期大規(guī)模應(yīng)用到實(shí)際生產(chǎn)中的唯一廠家,在長達(dá)十多年的應(yīng)用中,積累了大量的BFS工藝實(shí)際應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。本文重點(diǎn)討論BFS工藝在大容量注射劑生產(chǎn)方面的實(shí)際應(yīng)用與產(chǎn)品質(zhì)量保證問題。

4三合一設(shè)備實(shí)際應(yīng)用介紹

4.1設(shè)備介紹

4.1.1設(shè)備參數(shù)

三合一設(shè)備參數(shù)如表1所示。

4.1.2設(shè)備主要組成

三合一設(shè)備是自動(dòng)化程度較高的設(shè)備,設(shè)備正常運(yùn)行涉及多項(xiàng)條件,都會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量和成本控制問題。三合一設(shè)備主要由以下幾個(gè)系統(tǒng)構(gòu)成:

4.1.2.1運(yùn)行動(dòng)力控制系統(tǒng)

(1)液壓系統(tǒng):主要用于設(shè)備運(yùn)行的驅(qū)動(dòng),例如主模具機(jī)構(gòu)從擠出位置到灌裝位置的傳送,主模具和頭部成型模具的閉合和打開,尾部拉廢料裝置的提升和下降等機(jī)械運(yùn)動(dòng)。

(2)氣動(dòng)系統(tǒng)(可分為兩個(gè)子系統(tǒng)):

1)通用空氣系統(tǒng):主要用于進(jìn)行氣動(dòng)元件,如氣缸、閥門的運(yùn)作:

2)潔凈空氣系統(tǒng):空氣采用了無菌過濾,主要用于塑坯的支撐空氣、瓶體成型空氣、藥液灌裝系統(tǒng)的空氣。

(3)真空系統(tǒng):用于瓶體成型時(shí)模腔排氣、灌裝管路剩余液滴的吸除。

(4)冷卻系統(tǒng):用于對(duì)液壓系統(tǒng)的冷卻、對(duì)模具的冷卻。

(5)層流凈化系統(tǒng):灌裝工位的灌裝嘴及瓶口在A級(jí)層流控制下。

(6)加熱系統(tǒng):包括對(duì)擠塑筒加熱、擠塑頭模加熱、塑坯切刀加熱。

(7)自動(dòng)控制系統(tǒng):包括對(duì)各類檢測元件、控制元件、處理元件、安全等的控制。

4.1.2.2生產(chǎn)運(yùn)行系統(tǒng)

(1)塑坯擠出系統(tǒng),包括塑粒供應(yīng)倉、擠塑筒、擠塑頭模。

(2)塑坯控制系統(tǒng),包括擠塑頭模升降裝置、塑坯切刀。

(3)制瓶模具,包括頭模、身模、底模、尾模。

(4)灌裝芯軸控制系統(tǒng),包括芯軸升降直線式電動(dòng)機(jī)、灌裝芯軸。

(5)藥液灌裝定量系統(tǒng),采用藥液無菌過濾,包括終端過濾、緩沖罐、隔膜閥組等。

(6)尾部成型,包括定位拉桿、尾部沖模。

(7)頭部廢料切除,包括熱切刀。

(8)在線滅菌SIP和在線清洗CIP系統(tǒng)。

4.2產(chǎn)品質(zhì)量要求

BFS工藝生產(chǎn)的大容量注射劑產(chǎn)品質(zhì)量要求如表2所示。

產(chǎn)品質(zhì)量需要對(duì)內(nèi)在質(zhì)量、外在質(zhì)量同時(shí)考慮,不管是內(nèi)在質(zhì)量還是外在質(zhì)量,都必須依靠對(duì)生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設(shè)備本身良好的運(yùn)行控制來實(shí)現(xiàn)。

5三合一設(shè)備如何保障產(chǎn)品質(zhì)量

5.1常見的產(chǎn)品外在質(zhì)量問題

產(chǎn)品外在質(zhì)量問題描述如圖3所示。

產(chǎn)品外在質(zhì)量關(guān)聯(lián)要素如表3所示。

產(chǎn)品外在質(zhì)量不良所產(chǎn)生的負(fù)面影響包括:產(chǎn)生廢品、使用不良、外觀觀感差、影響后續(xù)加工、影響運(yùn)輸?shù)?。良好的產(chǎn)品外在質(zhì)量是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的保障。如果在生產(chǎn)過程中,不能保障合格的外在質(zhì)量,會(huì)造成廢品率高、成本增加,并對(duì)后續(xù)生產(chǎn)埋下質(zhì)量安全隱患。

5.3設(shè)備自身組成與對(duì)應(yīng)功能

模具部分組成及功能如表4所示,成型瓶和模具組成對(duì)照如圖4所示。

制瓶擠塑總成組成及功能如表5所示,制瓶擠塑總成組成及各段溫度控制示意圖如圖5所示。

灌裝機(jī)構(gòu)組成及功能如表6所示,灌裝總成示意圖如圖6所示,單支灌裝芯軸結(jié)構(gòu)示意圖如圖7所示。

圖6灌裝總成示意圖

圖7單支灌裝芯軸結(jié)構(gòu)示意圖

脫模掛瓶機(jī)構(gòu)組成及作用如表7所示。

5.3設(shè)備運(yùn)行引發(fā)產(chǎn)品外在質(zhì)量問題及解決辦法

設(shè)備運(yùn)行引發(fā)產(chǎn)品外在質(zhì)量問題及解決辦法如表8所示。

當(dāng)然,對(duì)于設(shè)備各運(yùn)行參數(shù)的合理確定,包括如合模速度、灌裝速度、模具轉(zhuǎn)移速度等,也是設(shè)備運(yùn)行流暢獲得合格產(chǎn)品的關(guān)鍵。

5.4設(shè)備對(duì)內(nèi)在產(chǎn)品質(zhì)量的保障

產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量問題包括:澄明度差、未做到相對(duì)無菌。產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量問題關(guān)聯(lián)要素如表9所示。

產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量不良的直接后果就是生產(chǎn)出廢品。

良好的產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的基礎(chǔ),若沒有合格的內(nèi)在質(zhì)量,就會(huì)出現(xiàn)成批報(bào)廢情況,無從談起生產(chǎn)合格藥品。

產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量保障,主要受設(shè)備的C1P/S1P系統(tǒng)執(zhí)行、灌裝區(qū)域的層流保護(hù)、藥液的無菌供應(yīng)這三方面影響。

5.4.1在線清洗和在線滅菌

由于BFS灌裝系統(tǒng)組成包括物料供應(yīng)管路、抽真空管路、潔凈壓縮空氣管路以及相配套的閥門、緩沖罐、過濾器等,為了滿足大容量注射劑的安全生產(chǎn),必須對(duì)所有管路的所有環(huán)節(jié)和節(jié)點(diǎn)能夠?qū)崿F(xiàn)無盲區(qū)、無死點(diǎn)、全覆蓋的在線清洗和在線滅菌。

由于系統(tǒng)支路較多,必須進(jìn)行合理的清洗和滅菌路線設(shè)計(jì),確保所有支線能夠達(dá)到理想的清洗和滅菌效果,但又不對(duì)其他已經(jīng)清洗和滅菌的管線及配套設(shè)施產(chǎn)生負(fù)面影響。

在線滅菌時(shí),整個(gè)系統(tǒng)在各關(guān)鍵支管末端,特別是可能形成末端冷點(diǎn)處,設(shè)計(jì)安裝多個(gè)溫度檢測點(diǎn),在各支管輪流接通進(jìn)行清洗和滅菌時(shí),確保所有部位能夠達(dá)到最終效果,滿足F0值要求。C1P和S1P管線流程示意如圖8所示。

5.4.2層流控制及檢測

BFS系統(tǒng)作為無菌灌裝技術(shù),其C級(jí)背景下的A級(jí)層流保護(hù)是極其重要的一環(huán),由于設(shè)備在運(yùn)行時(shí),在設(shè)備內(nèi)部實(shí)際上是一個(gè)相對(duì)半封閉但氣流紊亂的空間,不可避免地出現(xiàn)粒子的飛濺,所以在灌裝位置對(duì)灌裝嘴以及待灌裝的瓶口的氣流保護(hù)尤為重要。特別是灌裝嘴下部還需要局部插入瓶口內(nèi),所以對(duì)灌裝嘴的保護(hù)特別要重視,對(duì)層流保護(hù)的完好性以及應(yīng)用極其重要,如果層流保護(hù)在BFS系統(tǒng)應(yīng)用上不起作用,那么對(duì)于BFS工藝來講就是空談。那么,下面就重點(diǎn)闡述如何保障層流系統(tǒng)正常運(yùn)行以及如何確認(rèn)系統(tǒng)完好。

層流保護(hù)的要點(diǎn)是:潔凈的氣流、正確的氣流流向、滿足需求的氣流流速這三方面。

(1)潔凈的氣流:在層流保護(hù)下的氣流采集的是C級(jí)背景下的空氣,在風(fēng)機(jī)的作用下,經(jīng)過高效過濾裝置,最后作用于所需要保護(hù)的區(qū)域范圍內(nèi)。

對(duì)于該高效過濾裝置,需通過對(duì)前后壓差以及對(duì)層流保護(hù)區(qū)域的粒子等A級(jí)區(qū)的多項(xiàng)指標(biāo)檢測來確認(rèn)其完好性。

(2)正確的氣流流向:灌裝層流保護(hù)罩是一個(gè)獨(dú)立的半封閉區(qū)域,潔凈氣流在罩內(nèi)形成相對(duì)設(shè)備內(nèi)部的正壓保護(hù),并通過灌裝嘴出口,對(duì)下方的灌裝區(qū)域形成層流保護(hù),這樣在灌裝嘴回縮入層流罩正常等待時(shí),以及當(dāng)塑瓶轉(zhuǎn)移到灌裝區(qū)域時(shí)灌裝嘴伸出層流罩并進(jìn)行灌裝時(shí),氣流經(jīng)過層流罩出口與灌裝嘴之間的間隙,氣流流速更大,加強(qiáng)對(duì)灌裝區(qū)域的保護(hù)。

對(duì)于層流流向,主要是在設(shè)備設(shè)計(jì)制造階段來實(shí)現(xiàn),并可以通過發(fā)煙裝置來確認(rèn)。

(3)滿足需求的氣流流速:A級(jí)層流保護(hù)要求風(fēng)速能夠達(dá)到0.36~0.54m/S,這個(gè)條件主要由設(shè)備所配備的風(fēng)機(jī)以及終端高效過濾器的工作狀況來實(shí)現(xiàn)。

對(duì)氣流流速,可以采用風(fēng)速計(jì)來直接進(jìn)行檢測確認(rèn)。

(4)由于該層流保護(hù)區(qū)域是在動(dòng)態(tài)工作區(qū)域,并所處環(huán)境濕度比較大,經(jīng)常接受到在線滅菌時(shí)高溫高濕影響,所以在日常使用中要注意其完好性,通過定期檢測確認(rèn)一個(gè)比較合理的維護(hù)周期。

5.4.3無菌過濾灌裝系統(tǒng)

由于BFS系統(tǒng)的灌裝需要達(dá)到無菌目的,所以對(duì)該系統(tǒng)的管理重點(diǎn)就是終端過濾和C1P/S1P。其中,終端過濾的保障,就是利用設(shè)備的完整性測試功能,對(duì)安裝在設(shè)備上的終端過濾器進(jìn)行完整性檢測。由于整個(gè)系統(tǒng)必須按照經(jīng)過確認(rèn)的清潔規(guī)程進(jìn)行清洗和滅菌,所以過濾器需要經(jīng)常在密閉的容器中通過高溫清洗消毒,通過完整性檢測功能,確認(rèn)過濾器完好,是產(chǎn)品無菌保障的一環(huán)。無菌灌裝過濾系統(tǒng)組成如圖9所示。

6三合一設(shè)備確保正常運(yùn)行、生產(chǎn)合格產(chǎn)品的要求

設(shè)備日常操作要求:

(1)確保各加熱功能正常,包括擠塑筒、擠塑頭、塑坯切割等。

(2)確保在線清洗、在線滅菌符合GMP要求以及無菌藥品生產(chǎn)保障。

(3)確保藥液終端過濾正常,符合GMP要求以及無菌藥品生產(chǎn)保障。

(4)設(shè)備物料輸送系統(tǒng)無泄漏。

(5)設(shè)備液壓系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)保持穩(wěn)定,無跑冒滴漏,并能提供足夠動(dòng)力。

(6)設(shè)備的冷卻系統(tǒng)提供足夠的冷量供應(yīng),確保需要溫度保持的對(duì)象如液壓系統(tǒng)、模具系統(tǒng)在正常的工作溫度范圍之內(nèi)。

(7)真空系統(tǒng)提供足夠的真空,能夠保證制瓶和灌裝需求。

(8)制瓶成型組成能夠確保獲得符合標(biāo)準(zhǔn)的容器。

BFS裝備作為一種全自動(dòng)的制藥生產(chǎn)設(shè)備,本身具有幾十個(gè)控制點(diǎn),涉及到上百個(gè)控制參數(shù),并涉及到液壓、氣動(dòng)、真空、冷卻、自控等控制系統(tǒng),涉及到擠塑、制瓶、灌裝、封口、清洗滅菌、模具運(yùn)行等功能系統(tǒng),要想運(yùn)行正常的話,需要對(duì)這些控制和功能系統(tǒng)進(jìn)行良好保障,方可生產(chǎn)合格產(chǎn)品,任何一個(gè)環(huán)節(jié)的運(yùn)行不良,都會(huì)造成生產(chǎn)運(yùn)行不良,從而出現(xiàn)設(shè)備故障、產(chǎn)品不良、廢品增加等負(fù)面影響,需要操作和維護(hù)人員不斷研究和掌握,在確保設(shè)備各方正常的情況下,根據(jù)產(chǎn)品類型,按照最佳參數(shù)進(jìn)行運(yùn)行,方可長期、穩(wěn)定、可靠地投入生產(chǎn)。

7三合一設(shè)備的推廣應(yīng)用

盡管BFS工藝在無菌灌裝方面具有明顯的優(yōu)勢(shì),并且在國內(nèi)已經(jīng)用于滴眼劑、小容量注射劑等方面,但在大容量注

劑的使用方面國內(nèi)推廣還是存在以下問題:

(1)對(duì)BFS設(shè)備技術(shù)的消化吸收不足,如對(duì)該項(xiàng)技術(shù)沒有整體的認(rèn)識(shí),對(duì)于對(duì)照法規(guī)要求,落實(shí)到實(shí)際技術(shù)設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面并結(jié)合全自動(dòng)化的運(yùn)行控制,還存在差距。

(2)對(duì)系統(tǒng)配套的技術(shù)要求理解不夠,對(duì)設(shè)備的全方位的控制與生產(chǎn)合格產(chǎn)品的關(guān)聯(lián)方面,還有認(rèn)識(shí)方面的不足。

(3)國內(nèi)目前仿制生產(chǎn)的BFS裝備體積龐大,特別是自動(dòng)控制系統(tǒng)部分還有差距,需要提高對(duì)先進(jìn)的控制元件、模塊化設(shè)計(jì)、集成電路等方面的技術(shù)的掌握和應(yīng)用能力。

(4)三合一設(shè)備作為自動(dòng)化程度較高的裝備,要求人員既能夠熟練操作設(shè)備,又能夠掌控產(chǎn)品質(zhì)量,還能夠處理運(yùn)行中的突發(fā)問題,所以對(duì)人員素質(zhì)、人員的穩(wěn)定性等要求都很高。

8結(jié)語

三合一無菌灌裝設(shè)備廣泛應(yīng)用在塑料包裝的最終滅菌產(chǎn)品、無菌產(chǎn)品等生產(chǎn)領(lǐng)域,其無菌穩(wěn)定性良好、交叉污染幾率小、生產(chǎn)成本和管理成本低等優(yōu)點(diǎn),受到無菌制藥、醫(yī)療器械、生物制劑生產(chǎn)廠家的高度關(guān)注,被應(yīng)用于高端的以及相關(guān)特殊領(lǐng)域的藥品制造。

三合一無菌灌裝設(shè)備技術(shù)要求高,控制多,與產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)聯(lián)度大,需要設(shè)計(jì)、制造、應(yīng)用這三個(gè)領(lǐng)域的工程技術(shù)人員共同攜手,才能更順利地推廣和應(yīng)用BFS工藝。