瑞德西韋臨床試驗(yàn)在中國(guó)遇挫

近日，瑞德西韋臨床試驗(yàn)在中國(guó)遇挫。美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站信息顯示，4 月 15 日，中國(guó)的 2 項(xiàng)瑞德西韋臨床研究已經(jīng)終止。究其原因，除了該研究入組門(mén)檻高，更主要的原因是國(guó)內(nèi)上馬的新冠臨床試驗(yàn)太多，搶走了患者資源。 (參見(jiàn)《“人民的希望”尚未成真：瑞德西韋仍待驗(yàn)證》)

這是一個(gè)令人遺憾的消息。諸多輿論稱(chēng)，瑞德西韋試驗(yàn)是被眾多上馬的臨床試驗(yàn) “淹死” 的，瑞德西韋失去了在盡早嚴(yán)謹(jǐn)證明其新冠療效和安全性的良機(jī)，讓該藥的新冠治療無(wú)法獲得國(guó)內(nèi)更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

美國(guó)南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生系教授趙文樂(lè)和北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室主任姚晨注意到了此問(wèn)題。他們分析了 2020 年 1 月 23 日至 3 月 5 日期間的 249 個(gè)中國(guó)境內(nèi)的干預(yù)性新冠臨床研究，這些研究注冊(cè)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心和美國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站兩個(gè)平臺(tái)上。(DeepTech注：截至 4 月 18 日，中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心已有新型冠狀病毒疾病的干預(yù)性研究 282 項(xiàng)。)

疫情期間各個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在國(guó)家層面缺乏統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，其中最為突出的風(fēng)險(xiǎn)是研究重復(fù)、設(shè)計(jì)不合理、運(yùn)作低質(zhì)量以及研究無(wú)法按時(shí)完成。趙文樂(lè)和姚晨呼吁，應(yīng)該終結(jié)大量臨床試驗(yàn)開(kāi)展的無(wú)序狀態(tài)，建議通過(guò)構(gòu)建覆蓋全國(guó)的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，提高臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)質(zhì)量與運(yùn)作效率。

這個(gè)建議發(fā)表在 3 月 31 日的《中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志》，題為《新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)臨床研究的啟示與國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)想》。姚晨告訴 DeepTech，此方案既可以解決研究數(shù)據(jù)透明化，也能提高試驗(yàn)設(shè)計(jì)質(zhì)量。

無(wú)序研究擠兌患者資源

首當(dāng)其沖的問(wèn)題是重復(fù)研究。在這 249 個(gè)臨床試驗(yàn)中，有 27 個(gè)涉及洛匹那韋 / 利托那韋;有 22 個(gè)涉及氯喹類(lèi)藥物，包括氯喹、羥氯喹、磷酸氯喹或硫酸羥氯喹;有 6 個(gè)涉及鹽酸阿比多爾。在 59 項(xiàng)包含中醫(yī)中藥治療方案的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目中，10 個(gè)涉及具體中成藥，其余 49 個(gè)則是中醫(yī)辯證治療或中西醫(yī)結(jié)合治療。

眾多研究項(xiàng)目蜂擁而上，顯然會(huì)導(dǎo)致各個(gè)項(xiàng)目樣本量受限，而樣本量是影響臨床試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性和可信度的主要因素。在 249 個(gè)項(xiàng)目中，約一半試驗(yàn)的樣本量不足 100 例，而 249 個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的樣本量合計(jì)超過(guò)了當(dāng)時(shí)中國(guó)全部確診病例數(shù)的三分之一。作者認(rèn)為，小樣本量項(xiàng)目不僅難以取得可靠的結(jié)論，而且客觀上會(huì)導(dǎo)致患者資源擠兌，對(duì)大型多中心臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的完成構(gòu)成威脅。

具體到這些臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)，有 192 個(gè)為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中 32 個(gè)表明采取盲法設(shè)計(jì)，如瑞德西韋臨床試驗(yàn)方案中明確采用了嚴(yán)格的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。其余 217 個(gè)均為開(kāi)放性試驗(yàn)或未說(shuō)明是否采用盲法。

作者指出，一個(gè)治療方案的安全性和有效性需要通過(guò)與另一個(gè)方案(包括安慰劑)比較而得出。如果沒(méi)有設(shè)立對(duì)照組，即使在一個(gè)藥物治療之后有 80% 患者康復(fù)，也不能說(shuō)明該藥物有效。因?yàn)檫@些患者可能還有其它措施介入治療，設(shè)立對(duì)照組的主要目的，就是為了控制其它干預(yù)措施的影響。

此外，即使在有對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，如果沒(méi)有盲法措施的配合，患者招募與分組、治療實(shí)施、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)都可能受到研究人員個(gè)人意志的影響，從而給研究結(jié)果帶來(lái)選擇性偏倚。

臨床研究的客觀結(jié)論有時(shí)候是殘酷的，有些候選藥物或療法可能是無(wú)效的，這并不符合人們的期望。姚晨說(shuō)，有的臨床研究人員為了追求發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果，可能會(huì)“報(bào)喜不報(bào)憂”，然而藥物的研發(fā)是要有時(shí)間的，人們對(duì)新冠病毒疾病的認(rèn)識(shí)也是逐步深入的。

姚晨說(shuō)，臨床試驗(yàn)研究的設(shè)計(jì)需要統(tǒng)計(jì)學(xué)家參與，因?yàn)楹芏嗯R床研究者雖然對(duì)統(tǒng)計(jì)分析有所了解，但并不完全掌握隨機(jī)分組、對(duì)照設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析等方法。另外，為保證隨機(jī)分組的均衡性，效應(yīng)指標(biāo)評(píng)價(jià)的公正性，這些都需要對(duì)參與試驗(yàn)的臨床醫(yī)生設(shè)盲，以盡可能減少受試者的選擇性偏倚和評(píng)價(jià)過(guò)程中的信息偏倚。

據(jù)第一財(cái)經(jīng)報(bào)道，中國(guó)瑞德西韋臨床試驗(yàn)項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、中日友好醫(yī)院副院長(zhǎng)曹彬教授認(rèn)為，隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)(RCT)是非常嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，要驗(yàn)證藥物的有效性，就必須要有安慰劑組的對(duì)照。如果讓他重新設(shè)計(jì)瑞德西韋的臨床試驗(yàn)方案，仍然會(huì)遵從當(dāng)時(shí)設(shè)計(jì)的對(duì)照組的思路。他強(qiáng)調(diào)說(shuō)，只有安慰劑對(duì)照，才能有效地避免研究者的主觀性;如果不設(shè)盲，就容易誤把病人的療效歸功于研究成果，把病人的惡化歸咎于疾病的進(jìn)展。

美國(guó)臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的參照

美國(guó)的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)作法可為參照。在美國(guó)，相對(duì)于由單個(gè)研究機(jī)構(gòu)獨(dú)立組織臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)在質(zhì)量與效率方面已經(jīng)展示了優(yōu)勢(shì)。

趙文樂(lè)告訴 DeepTech，美國(guó)國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的核心是國(guó)家臨床協(xié)調(diào)中心和國(guó)家統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)管理中心。兩者相對(duì)獨(dú)立，前者負(fù)責(zé)試驗(yàn)項(xiàng)目的臨床醫(yī)學(xué)設(shè)計(jì)，后者負(fù)責(zé)試驗(yàn)項(xiàng)目的統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)與數(shù)據(jù)分析。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(NIH)已經(jīng)在多個(gè)疾病領(lǐng)域組建了覆蓋全國(guó)的臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，如國(guó)家癌癥研究所組建的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所組建的國(guó)家衛(wèi)生研究院卒中臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所組建的艾滋病預(yù)防臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)等。

這些網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施均包括 1 個(gè)國(guó)家臨床協(xié)調(diào)中心(NCCC)，1 個(gè)國(guó)家統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)管理中心(NSDMC)和若干區(qū)域協(xié)調(diào)中心。各中心通過(guò)公開(kāi)項(xiàng)目招標(biāo)，經(jīng)同行專(zhuān)家評(píng)審小組評(píng)審，由 NIH 專(zhuān)業(yè)主管研究所常設(shè)顧問(wèn)委員會(huì)審議批準(zhǔn)資助。國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施要素通常每隔五年進(jìn)行一次更新審議，會(huì)進(jìn)行再次公開(kāi)招標(biāo)。

從 2018 年起，NIH 還要求所有受其資助的多中心臨床試驗(yàn)采用中心倫理審查機(jī)制。

作為臨床試驗(yàn)資助方，NIH 為各臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)分別組建獨(dú)立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會(huì)，負(fù)責(zé)對(duì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)所有臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的安全性數(shù)據(jù)、有效性數(shù)據(jù)、整體研究進(jìn)度和數(shù)據(jù)質(zhì)量進(jìn)行定期和不定期審查，并就臨床試驗(yàn)項(xiàng)目是否需要終止或按計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，向資助方和項(xiàng)目承擔(dān)者提出建議。其成員由臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)資助方 NIH 專(zhuān)業(yè)主管研究所指定，包括相關(guān)領(lǐng)域臨床醫(yī)學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床倫理學(xué)等方面的專(zhuān)家。

趙文樂(lè)說(shuō)，這種覆蓋全國(guó)、且在具體疾病領(lǐng)域內(nèi)唯一的臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，在臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)全國(guó)各地的研究人員開(kāi)放。換句話說(shuō)，非成員單位的研究人員同樣可以與國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)合作，向 NIH 提交具體的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目申請(qǐng)。一旦通過(guò)同行評(píng)審并獲資助，該項(xiàng)目將由國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)實(shí)施。

目前 NIH 下屬的國(guó)家過(guò)敏與傳染病研究所資助了瑞德西韋對(duì)新冠病毒患者治療的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲三期臨床試驗(yàn)。該項(xiàng)目于今年 2 月啟動(dòng)，計(jì)劃從 75 個(gè)試驗(yàn)中心，包括若干亞洲與歐洲的試驗(yàn)中心，入組 400 名患者。

中國(guó)可行性需要探討

兩位作者認(rèn)為，新冠疫情期間大量臨床試驗(yàn)開(kāi)展的無(wú)序狀態(tài)反映了組建覆蓋全國(guó)的國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的必要性，后者可以集中人才、資金、技術(shù)和患者資源，通過(guò)統(tǒng)籌規(guī)劃，設(shè)計(jì)運(yùn)作高質(zhì)量大規(guī)模臨床試驗(yàn)，可以在短期內(nèi)尋找安全有效的治療方案。

自 2012 年起，中國(guó)科技部在 20 個(gè)疾病領(lǐng)域陸續(xù)組建了 50 個(gè)國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，其中包括 3 個(gè)國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心。兩位作者認(rèn)為，可以考慮在現(xiàn)有國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心基礎(chǔ)上，構(gòu)建國(guó)家呼吸系統(tǒng)疾病臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，并通過(guò)公開(kāi)招標(biāo)、同行專(zhuān)家評(píng)審，選定一個(gè)研究型大學(xué)或醫(yī)院作為該網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計(jì)與數(shù)據(jù)管理中心。

同時(shí)，在國(guó)家網(wǎng)絡(luò)內(nèi)先行探索并采用中心倫理審核機(jī)制，負(fù)責(zé)對(duì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)新注冊(cè)的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行倫理審核。這種模式還可以在此次疫情結(jié)束后逐步推廣至其他疾病治療領(lǐng)域。

趙文樂(lè)告訴 DeepTech，中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)有許多得天獨(dú)厚的有利條件，臨床醫(yī)學(xué)水平高，統(tǒng)計(jì)學(xué)人才充裕，患者資源豐富，信息技術(shù)軟硬件條件更是領(lǐng)先于大部分國(guó)家，但“我們需要的是新的理念”。

趙文樂(lè)表示，大型多中心臨床試驗(yàn)需要合作，不需要競(jìng)爭(zhēng)。建立覆蓋全國(guó)的專(zhuān)業(yè)臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)，可以集中各地的人才資源，設(shè)計(jì)并運(yùn)作高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。成員單位可以依托國(guó)家網(wǎng)絡(luò)，參與大型臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，而無(wú)需各自孤軍奮戰(zhàn)，更可以防止互設(shè)壁壘。

姚晨的看法是，考慮中國(guó)的現(xiàn)實(shí)， 首先要考慮解決臨床研究源數(shù)據(jù)的所有權(quán)問(wèn)題，這些臨床源數(shù)據(jù)大多是醫(yī)院的醫(yī)療行為產(chǎn)生的，所有權(quán)歸醫(yī)院。只要做到去隱私，臨床研究數(shù)據(jù)是可以共享的。

姚晨等人此前多次探討此問(wèn)題，他們認(rèn)為其中一個(gè)很關(guān)鍵的問(wèn)題是要有一個(gè)醫(yī)院臨床源數(shù)據(jù)通用管理流程，建立各專(zhuān)業(yè)專(zhuān)病數(shù)據(jù)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)電子化源數(shù)據(jù)的后結(jié)構(gòu)化，需要按照透明化理念，去產(chǎn)生高質(zhì)量的、可溯源的、標(biāo)準(zhǔn)相同的研究數(shù)據(jù)。目前國(guó)內(nèi)醫(yī)療系統(tǒng)的一些重要的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目依舊使用紙質(zhì)病例報(bào)告表采集數(shù)據(jù)，即使采用了電子病例報(bào)告表，依然在由研究者人工輸入數(shù)據(jù)。

曾長(zhǎng)期擔(dān)任美國(guó) FDA 新藥審評(píng)員的思路迪醫(yī)藥首席執(zhí)行官龔兆龍也看好此建議，他告訴 DeepTech，建立國(guó)家臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)是一個(gè)非常好的建議，也很適合新冠疫情這樣的公共衛(wèi)生危機(jī)來(lái)采納。如果有這樣的國(guó)家網(wǎng)絡(luò)，用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究數(shù)據(jù)說(shuō)話，可以高效利用有限的臨床資源，在盡可能短的時(shí)間內(nèi)看到結(jié)果，“大家也服氣”。

龔兆龍說(shuō)，在重大傳染病面前，如果有這樣的國(guó)家網(wǎng)絡(luò)，可以很快找到真正安全有效的治療手段，為國(guó)家決策提供科學(xué)依據(jù)。

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室主任馬媛媛則擔(dān)心，臨床試驗(yàn)需要責(zé)任主體，倫理委員會(huì)也需要承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，即出了問(wèn)題誰(shuí)來(lái)負(fù)責(zé)就可能是上述試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)的掣肘。

馬媛媛說(shuō)，還有一個(gè)問(wèn)題就是，當(dāng)數(shù)家機(jī)構(gòu)同時(shí)申請(qǐng)一個(gè)項(xiàng)目，研究實(shí)力和試驗(yàn)設(shè)計(jì)又接近的時(shí)候，“為什么只能批一個(gè)呢?”另一種情況則是，如果是誰(shuí)先申請(qǐng)就批給誰(shuí)，大家就會(huì)搶著去申請(qǐng)，又難以保證試驗(yàn)設(shè)計(jì)的嚴(yán)謹(jǐn)性和可行性，也難以保證審批的公平性。

臨床試驗(yàn)改革還需要有關(guān)部門(mén)的介入和推動(dòng)。然而從新冠疫情期間的個(gè)別機(jī)構(gòu)和個(gè)別權(quán)威專(zhuān)家表現(xiàn)看，他們有時(shí)傾向于選擇性報(bào)告藥物有效的信息，這就難以嚴(yán)格遵循科學(xué)研究規(guī)律，甚至某些時(shí)候可能干擾正常的科學(xué)研究。這個(gè)類(lèi)似的情形也出現(xiàn)在了美國(guó)有關(guān)政府機(jī)構(gòu)中。