瑞德西韋臨床試驗在中國遇挫

近日，瑞德西韋臨床試驗在中國遇挫。美國臨床試驗注冊網(wǎng)站信息顯示，4 月 15 日，中國的 2 項瑞德西韋臨床研究已經(jīng)終止。究其原因，除了該研究入組門檻高，更主要的原因是國內(nèi)上馬的新冠臨床試驗太多，搶走了患者資源。 (參見《“人民的希望”尚未成真：瑞德西韋仍待驗證》)

這是一個令人遺憾的消息。諸多輿論稱，瑞德西韋試驗是被眾多上馬的臨床試驗 “淹死” 的，瑞德西韋失去了在盡早嚴(yán)謹(jǐn)證明其新冠療效和安全性的良機，讓該藥的新冠治療無法獲得國內(nèi)更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

美國南卡羅來納醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生系教授趙文樂和北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計室主任姚晨注意到了此問題。他們分析了 2020 年 1 月 23 日至 3 月 5 日期間的 249 個中國境內(nèi)的干預(yù)性新冠臨床研究，這些研究注冊在中國臨床試驗注冊中心和美國臨床試驗注冊網(wǎng)站兩個平臺上。(DeepTech注：截至 4 月 18 日，中國臨床試驗注冊中心已有新型冠狀病毒疾病的干預(yù)性研究 282 項。)

疫情期間各個臨床試驗項目在國家層面缺乏統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，其中最為突出的風(fēng)險是研究重復(fù)、設(shè)計不合理、運作低質(zhì)量以及研究無法按時完成。趙文樂和姚晨呼吁，應(yīng)該終結(jié)大量臨床試驗開展的無序狀態(tài)，建議通過構(gòu)建覆蓋全國的國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，提高臨床試驗的設(shè)計質(zhì)量與運作效率。

這個建議發(fā)表在 3 月 31 日的《中國循證醫(yī)學(xué)雜志》，題為《新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)臨床研究的啟示與國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)構(gòu)想》。姚晨告訴 DeepTech，此方案既可以解決研究數(shù)據(jù)透明化，也能提高試驗設(shè)計質(zhì)量。

無序研究擠兌患者資源

首當(dāng)其沖的問題是重復(fù)研究。在這 249 個臨床試驗中，有 27 個涉及洛匹那韋 / 利托那韋;有 22 個涉及氯喹類藥物，包括氯喹、羥氯喹、磷酸氯喹或硫酸羥氯喹;有 6 個涉及鹽酸阿比多爾。在 59 項包含中醫(yī)中藥治療方案的臨床試驗項目中，10 個涉及具體中成藥，其余 49 個則是中醫(yī)辯證治療或中西醫(yī)結(jié)合治療。

眾多研究項目蜂擁而上，顯然會導(dǎo)致各個項目樣本量受限，而樣本量是影響臨床試驗結(jié)果準(zhǔn)確性和可信度的主要因素。在 249 個項目中，約一半試驗的樣本量不足 100 例，而 249 個臨床試驗項目的樣本量合計超過了當(dāng)時中國全部確診病例數(shù)的三分之一。作者認(rèn)為，小樣本量項目不僅難以取得可靠的結(jié)論，而且客觀上會導(dǎo)致患者資源擠兌，對大型多中心臨床試驗項目的完成構(gòu)成威脅。

具體到這些臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計，有 192 個為隨機對照試驗，其中 32 個表明采取盲法設(shè)計，如瑞德西韋臨床試驗方案中明確采用了嚴(yán)格的隨機雙盲安慰劑對照試驗設(shè)計。其余 217 個均為開放性試驗或未說明是否采用盲法。

作者指出，一個治療方案的安全性和有效性需要通過與另一個方案(包括安慰劑)比較而得出。如果沒有設(shè)立對照組，即使在一個藥物治療之后有 80% 患者康復(fù)，也不能說明該藥物有效。因為這些患者可能還有其它措施介入治療，設(shè)立對照組的主要目的，就是為了控制其它干預(yù)措施的影響。

此外，即使在有對照的臨床試驗中，如果沒有盲法措施的配合，患者招募與分組、治療實施、數(shù)據(jù)評價等環(huán)節(jié)都可能受到研究人員個人意志的影響，從而給研究結(jié)果帶來選擇性偏倚。

臨床研究的客觀結(jié)論有時候是殘酷的，有些候選藥物或療法可能是無效的，這并不符合人們的期望。姚晨說，有的臨床研究人員為了追求發(fā)表陽性結(jié)果，可能會“報喜不報憂”，然而藥物的研發(fā)是要有時間的，人們對新冠病毒疾病的認(rèn)識也是逐步深入的。

姚晨說，臨床試驗研究的設(shè)計需要統(tǒng)計學(xué)家參與，因為很多臨床研究者雖然對統(tǒng)計分析有所了解，但并不完全掌握隨機分組、對照設(shè)計和統(tǒng)計分析等方法。另外，為保證隨機分組的均衡性，效應(yīng)指標(biāo)評價的公正性，這些都需要對參與試驗的臨床醫(yī)生設(shè)盲，以盡可能減少受試者的選擇性偏倚和評價過程中的信息偏倚。

據(jù)第一財經(jīng)報道，中國瑞德西韋臨床試驗項目負(fù)責(zé)人、中日友好醫(yī)院副院長曹彬教授認(rèn)為，隨機雙盲對照試驗(RCT)是非常嚴(yán)格的臨床試驗，要驗證藥物的有效性，就必須要有安慰劑組的對照。如果讓他重新設(shè)計瑞德西韋的臨床試驗方案，仍然會遵從當(dāng)時設(shè)計的對照組的思路。他強調(diào)說，只有安慰劑對照，才能有效地避免研究者的主觀性;如果不設(shè)盲，就容易誤把病人的療效歸功于研究成果，把病人的惡化歸咎于疾病的進展。

美國臨床試驗網(wǎng)絡(luò)的參照

美國的國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)作法可為參照。在美國，相對于由單個研究機構(gòu)獨立組織臨床試驗項目，國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)在質(zhì)量與效率方面已經(jīng)展示了優(yōu)勢。

趙文樂告訴 DeepTech，美國國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)的核心是國家臨床協(xié)調(diào)中心和國家統(tǒng)計與數(shù)據(jù)管理中心。兩者相對獨立，前者負(fù)責(zé)試驗項目的臨床醫(yī)學(xué)設(shè)計，后者負(fù)責(zé)試驗項目的統(tǒng)計學(xué)設(shè)計與數(shù)據(jù)分析。

美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)已經(jīng)在多個疾病領(lǐng)域組建了覆蓋全國的臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，如國家癌癥研究所組建的國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，國家神經(jīng)系統(tǒng)疾病與腦卒中研究所組建的國家衛(wèi)生研究院卒中臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，國家過敏與傳染病研究所組建的艾滋病預(yù)防臨床試驗網(wǎng)絡(luò)等。

這些網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施均包括 1 個國家臨床協(xié)調(diào)中心(NCCC)，1 個國家統(tǒng)計與數(shù)據(jù)管理中心(NSDMC)和若干區(qū)域協(xié)調(diào)中心。各中心通過公開項目招標(biāo)，經(jīng)同行專家評審小組評審，由 NIH 專業(yè)主管研究所常設(shè)顧問委員會審議批準(zhǔn)資助。國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)設(shè)施要素通常每隔五年進行一次更新審議，會進行再次公開招標(biāo)。

從 2018 年起，NIH 還要求所有受其資助的多中心臨床試驗采用中心倫理審查機制。

作為臨床試驗資助方，NIH 為各臨床試驗網(wǎng)絡(luò)分別組建獨立的數(shù)據(jù)與安全監(jiān)察委員會，負(fù)責(zé)對網(wǎng)絡(luò)內(nèi)所有臨床試驗項目的安全性數(shù)據(jù)、有效性數(shù)據(jù)、整體研究進度和數(shù)據(jù)質(zhì)量進行定期和不定期審查，并就臨床試驗項目是否需要終止或按計劃繼續(xù)進行，向資助方和項目承擔(dān)者提出建議。其成員由臨床試驗網(wǎng)絡(luò)資助方 NIH 專業(yè)主管研究所指定，包括相關(guān)領(lǐng)域臨床醫(yī)學(xué)、生物統(tǒng)計學(xué)和臨床倫理學(xué)等方面的專家。

趙文樂說，這種覆蓋全國、且在具體疾病領(lǐng)域內(nèi)唯一的臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，在臨床試驗項目的開發(fā)過程中對全國各地的研究人員開放。換句話說，非成員單位的研究人員同樣可以與國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)合作，向 NIH 提交具體的臨床試驗項目申請。一旦通過同行評審并獲資助，該項目將由國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)負(fù)責(zé)實施。

目前 NIH 下屬的國家過敏與傳染病研究所資助了瑞德西韋對新冠病毒患者治療的隨機、對照、雙盲三期臨床試驗。該項目于今年 2 月啟動，計劃從 75 個試驗中心，包括若干亞洲與歐洲的試驗中心，入組 400 名患者。

中國可行性需要探討

兩位作者認(rèn)為，新冠疫情期間大量臨床試驗開展的無序狀態(tài)反映了組建覆蓋全國的國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)的必要性，后者可以集中人才、資金、技術(shù)和患者資源，通過統(tǒng)籌規(guī)劃，設(shè)計運作高質(zhì)量大規(guī)模臨床試驗，可以在短期內(nèi)尋找安全有效的治療方案。

自 2012 年起，中國科技部在 20 個疾病領(lǐng)域陸續(xù)組建了 50 個國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心，其中包括 3 個國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心。兩位作者認(rèn)為，可以考慮在現(xiàn)有國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心基礎(chǔ)上，構(gòu)建國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，并通過公開招標(biāo)、同行專家評審，選定一個研究型大學(xué)或醫(yī)院作為該網(wǎng)絡(luò)的統(tǒng)計與數(shù)據(jù)管理中心。

同時，在國家網(wǎng)絡(luò)內(nèi)先行探索并采用中心倫理審核機制，負(fù)責(zé)對網(wǎng)絡(luò)內(nèi)新注冊的臨床試驗項目進行倫理審核。這種模式還可以在此次疫情結(jié)束后逐步推廣至其他疾病治療領(lǐng)域。

趙文樂告訴 DeepTech，中國開展臨床試驗有許多得天獨厚的有利條件，臨床醫(yī)學(xué)水平高，統(tǒng)計學(xué)人才充裕，患者資源豐富，信息技術(shù)軟硬件條件更是領(lǐng)先于大部分國家，但“我們需要的是新的理念”。

趙文樂表示，大型多中心臨床試驗需要合作，不需要競爭。建立覆蓋全國的專業(yè)臨床試驗網(wǎng)絡(luò)，可以集中各地的人才資源，設(shè)計并運作高質(zhì)量的臨床試驗項目。成員單位可以依托國家網(wǎng)絡(luò)，參與大型臨床試驗項目，而無需各自孤軍奮戰(zhàn)，更可以防止互設(shè)壁壘。

姚晨的看法是，考慮中國的現(xiàn)實， 首先要考慮解決臨床研究源數(shù)據(jù)的所有權(quán)問題，這些臨床源數(shù)據(jù)大多是醫(yī)院的醫(yī)療行為產(chǎn)生的，所有權(quán)歸醫(yī)院。只要做到去隱私，臨床研究數(shù)據(jù)是可以共享的。

姚晨等人此前多次探討此問題，他們認(rèn)為其中一個很關(guān)鍵的問題是要有一個醫(yī)院臨床源數(shù)據(jù)通用管理流程，建立各專業(yè)專病數(shù)據(jù)庫，實現(xiàn)電子化源數(shù)據(jù)的后結(jié)構(gòu)化，需要按照透明化理念，去產(chǎn)生高質(zhì)量的、可溯源的、標(biāo)準(zhǔn)相同的研究數(shù)據(jù)。目前國內(nèi)醫(yī)療系統(tǒng)的一些重要的臨床試驗項目依舊使用紙質(zhì)病例報告表采集數(shù)據(jù)，即使采用了電子病例報告表，依然在由研究者人工輸入數(shù)據(jù)。

曾長期擔(dān)任美國 FDA 新藥審評員的思路迪醫(yī)藥首席執(zhí)行官龔兆龍也看好此建議，他告訴 DeepTech，建立國家臨床試驗網(wǎng)絡(luò)是一個非常好的建議，也很適合新冠疫情這樣的公共衛(wèi)生危機來采納。如果有這樣的國家網(wǎng)絡(luò)，用統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的臨床研究數(shù)據(jù)說話，可以高效利用有限的臨床資源，在盡可能短的時間內(nèi)看到結(jié)果，“大家也服氣”。

龔兆龍說，在重大傳染病面前，如果有這樣的國家網(wǎng)絡(luò)，可以很快找到真正安全有效的治療手段，為國家決策提供科學(xué)依據(jù)。

上海市(復(fù)旦大學(xué)附屬)公共衛(wèi)生臨床中心藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室主任馬媛媛則擔(dān)心，臨床試驗需要責(zé)任主體，倫理委員會也需要承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，即出了問題誰來負(fù)責(zé)就可能是上述試驗網(wǎng)絡(luò)的掣肘。

馬媛媛說，還有一個問題就是，當(dāng)數(shù)家機構(gòu)同時申請一個項目，研究實力和試驗設(shè)計又接近的時候，“為什么只能批一個呢?”另一種情況則是，如果是誰先申請就批給誰，大家就會搶著去申請，又難以保證試驗設(shè)計的嚴(yán)謹(jǐn)性和可行性，也難以保證審批的公平性。

臨床試驗改革還需要有關(guān)部門的介入和推動。然而從新冠疫情期間的個別機構(gòu)和個別權(quán)威專家表現(xiàn)看，他們有時傾向于選擇性報告藥物有效的信息，這就難以嚴(yán)格遵循科學(xué)研究規(guī)律，甚至某些時候可能干擾正常的科學(xué)研究。這個類似的情形也出現(xiàn)在了美國有關(guān)政府機構(gòu)中。