器官芯片在抗擊新冠病毒戰(zhàn)疫中發(fā)揮“顛覆性技術(shù)”

截止目前，新冠疫情已經(jīng)在全球造成數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的感染和數(shù)十萬(wàn)人的死亡，然而病毒的蔓延似乎還將持續(xù)。即便在今年北半球的夏秋季節(jié)得到控制，大概率也會(huì)在今年底的冬春季節(jié)再次卷土重來(lái)。

現(xiàn)在，全世界估計(jì)沒(méi)有比研制出新冠病毒疫苗和特效抗病毒藥更緊迫的問(wèn)題了。近期，由我國(guó)主導(dǎo)的全球第一個(gè)獲批臨床試驗(yàn)的新冠滅活疫苗已經(jīng)結(jié)束一期臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)。按照之前世衛(wèi)組織的預(yù)計(jì)，新冠疫苗最快也要18個(gè)月才能問(wèn)世。疫苗研發(fā)上的“中國(guó)速度”似乎會(huì)讓新冠病毒疫苗的到來(lái)更快一些。

然而更為嚴(yán)峻的情況是新冠病毒在傳播過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)變異。根據(jù)美國(guó)洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)最新研究，現(xiàn)在歐美地區(qū)主要流行的毒株已經(jīng)是一種比新冠病毒大流行初期傳播的毒株更具有傳染性的新型毒株。如果新冠病毒能夠適應(yīng)夏季高溫，并再次發(fā)生變異的話，正在研發(fā)的疫苗可能失效。

相關(guān)專(zhuān)家表示，密切監(jiān)測(cè)新冠病毒的基因變異，針對(duì)病毒較為穩(wěn)定的部分進(jìn)行有效免疫，對(duì)全球的藥物研制和疫苗研發(fā)至關(guān)重要。

為加快疫苗和抗病毒藥物研制，研究者們正在嘗試采用一種被稱(chēng)為“改變未來(lái)的顛覆性技術(shù)”的新方法——器官芯片，來(lái)進(jìn)行新冠病毒入侵免疫系統(tǒng)的機(jī)制研究，以及試圖縮短藥物的臨床試驗(yàn)周期。

器官芯片的神奇之處到底何在，能夠在新冠疫苗的研制中發(fā)揮怎樣的作用?這是我們?cè)谶@里深入探究的重點(diǎn)。

什么是器官芯片?

人體器官芯片的崛起，本身就有著強(qiáng)烈的現(xiàn)實(shí)需求和應(yīng)用場(chǎng)景，那就是新藥研發(fā)。

首先，現(xiàn)代新藥的研發(fā)之所以成本極高、周期長(zhǎng)且失敗率高的一個(gè)主因，就是藥物在進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的失敗風(fēng)險(xiǎn)非常高，因此提高對(duì)人體對(duì)藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率，可以有效降低臨床試驗(yàn)的試錯(cuò)成本。

其次，當(dāng)前臨床前期試驗(yàn)的藥物模型預(yù)測(cè)主要來(lái)自于動(dòng)物試驗(yàn)。除了分析起來(lái)非常復(fù)雜、耗時(shí)耗力以及動(dòng)物倫理問(wèn)題外，動(dòng)物的藥物模型最大的缺點(diǎn)便是無(wú)法準(zhǔn)確地模擬人體系統(tǒng)。即使是像小白鼠這樣跟人類(lèi)99%基因相同的動(dòng)物模型都可能帶來(lái)很多藥物的預(yù)測(cè)偏差。

另外，一種代替動(dòng)物試驗(yàn)的體外細(xì)胞模型，具有快速、高通量的特征，可以廣泛用于早期化合物的篩查。但是這種通過(guò)培養(yǎng)皿或多孔板培養(yǎng)的簡(jiǎn)單細(xì)胞模型，生理功能不完整，無(wú)法反映組織間的相互作用和生理狀態(tài)下的藥物發(fā)生機(jī)理。

因此，醫(yī)藥研發(fā)需要一種精準(zhǔn)性更高，更能反映生理機(jī)制的藥物篩選技術(shù)。構(gòu)建一個(gè)百分百還原人體器官模型的技術(shù)還有點(diǎn)困難，但是通過(guò)逆向工程還原人體器官關(guān)鍵的部位和功能則是行得通的，器官芯片就在微流控技術(shù)的基礎(chǔ)上誕生了。

器官芯片(organ-on-a-chip)，這個(gè)聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)賽博格(Cyborg)意味的技術(shù)，并不如我們常見(jiàn)的半導(dǎo)體芯片那樣復(fù)雜和高深，其概念早在上世紀(jì)90年代就已經(jīng)提出。

器官芯片技術(shù)是仿生生物學(xué)和微加工技術(shù)的結(jié)合，主要是利用微流控技術(shù)控制流體流動(dòng)，結(jié)合細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學(xué)和生物力學(xué)特性，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。微流控芯片系統(tǒng)能夠?qū)⑽⒔M織器官的直徑控制在毫米甚至微米級(jí)別，并且增強(qiáng)其營(yíng)養(yǎng)交換，防止微組織器官的核心細(xì)胞的死亡。

通俗來(lái)講，器官芯片既不用完全按照完整的器官進(jìn)行重建，又具有人體原來(lái)器官組織的生理活性和結(jié)構(gòu)功能特征，能夠成為預(yù)測(cè)人體對(duì)藥物反應(yīng)和外界各類(lèi)刺激反應(yīng)的良好替代品。

人體器官芯片如何實(shí)現(xiàn)新藥檢測(cè)?

以上我們知道，器官芯片主要是模擬人體內(nèi)部的組織環(huán)境，這一內(nèi)部環(huán)境可以是某一塊器官組織，也可以是多個(gè)器官的組合，比如整個(gè)人體。

截至目前，已經(jīng)發(fā)表的人體不同的器官芯片有：腸道芯片、肺部芯片、心臟芯片、肝臟芯片、血管芯片、腫瘤芯片、胎盤(pán)芯片以及集合多種器官芯片組成的人體芯片(human-on-a-chip)。

單個(gè)器官芯片的研發(fā)可以讓研究者更直觀地了解器官組織的生理機(jī)制的變化過(guò)程，也可以實(shí)現(xiàn)專(zhuān)門(mén)的藥物的功能的實(shí)驗(yàn)和檢測(cè)。

比如，哈佛大學(xué)研制的一款腸道芯片，就可以還原人體腸道的三維的褶皺和小腸絨毛結(jié)構(gòu)，甚至實(shí)現(xiàn)微生物群落的共生，因此可以很好地構(gòu)建口服藥物的吸收、代謝模型。

再比如，在心臟芯片中還原心臟微環(huán)境中的三維結(jié)構(gòu)，用于在心血管疾病藥物研發(fā)中觀測(cè)和對(duì)比心肌細(xì)胞在不同的刺激下的反應(yīng)。研究者們成功地在芯片上測(cè)試了不同濃度腎上腺素對(duì)心臟肌肉細(xì)胞收縮性的影響。

此外，像肝臟芯片可以用于對(duì)某些藥物或病原體對(duì)于肝臟細(xì)胞的毒性或損害;血管芯片可以模擬人體中血管周?chē)h(huán)境與血管的物質(zhì)交換，用于觀測(cè)心血管疾病藥物對(duì)血管表面的刺激反應(yīng);腫瘤芯片可以還原復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境或者模擬腫瘤轉(zhuǎn)移，從而測(cè)試抗腫瘤藥物的效果;胎盤(pán)芯片可以模擬胎兒和母體之間的物質(zhì)交換過(guò)程，促進(jìn)對(duì)早產(chǎn)帶來(lái)的胎盤(pán)功能障礙的研究以及治療。

由于人體是一個(gè)由多個(gè)器官組成的高度復(fù)雜的系統(tǒng)，如果想要研究任何一種疾病或者檢測(cè)任何一種藥物的安全性和有效性，最理想的情況就是在一個(gè)完整的人體上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。那么，構(gòu)建模擬多個(gè)器官的“多器官芯片”，也就是“人體芯片”成為行業(yè)研究的熱點(diǎn)。

比如，近期科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一種包含五個(gè)容納不同類(lèi)型細(xì)胞腔室的器官芯片裝置，通過(guò)循環(huán)營(yíng)養(yǎng)液的通道連接模仿血液流動(dòng)。

這一裝置用于研究藥物及其化學(xué)副產(chǎn)品對(duì)靶細(xì)胞和其他組織同時(shí)產(chǎn)生影響的程度，未來(lái)可以有效測(cè)量不同抗癌藥物對(duì)癌細(xì)胞以及心臟和肝細(xì)胞的影響。

未來(lái)，研究者的最終目標(biāo)是將人體的肝臟、腸道、心臟、腎臟、大腦、肺部、生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、血液循環(huán)系統(tǒng)和皮膚用器官芯片的方式連接到一起，組成真正的人體芯片，從而能夠更加完整和有效地研究不同疾病、藥物、化學(xué)物質(zhì)以及食物對(duì)人體健康的整體影響。

抗擊新冠病毒，器官芯片有哪些用處?

為加速新冠病毒疫苗研發(fā)，我們需要首先了解新冠病毒在入侵人體時(shí)候的發(fā)生機(jī)制與發(fā)生過(guò)程，也就是要找到為什么我們的免疫系統(tǒng)對(duì)其幾乎沒(méi)有抵抗力，這種病毒在入侵早期會(huì)對(duì)人體細(xì)胞造成哪些傷害。

由于現(xiàn)實(shí)中一個(gè)人被發(fā)現(xiàn)感染新冠病毒，很有可能已經(jīng)是感染數(shù)天以后了，所以研究者很難找到早期感染者，特別是在24小時(shí)之內(nèi)的感染者進(jìn)行病毒入侵模式的觀察和檢測(cè)。而通過(guò)創(chuàng)建相關(guān)的器官芯片的模型，研究人員就可以詳細(xì)觀察新冠病毒在入侵人體早期是如何工作的了。

為此來(lái)自加拿大的研究人員正在利用多倫多大學(xué)研制的鼻子、眼睛、嘴巴和肺部的器官芯片來(lái)模擬新冠病毒的入侵方式。具體來(lái)說(shuō)就是發(fā)現(xiàn)病毒突破我們?nèi)梭w的上皮細(xì)胞的屏障進(jìn)入人體內(nèi)部，而肺芯片的感染能夠研究免疫系統(tǒng)對(duì)新冠病毒的先天早期反應(yīng)。

研究人員還將使用一種Powerblade的技術(shù)，用來(lái)標(biāo)記被新冠病毒感染后的細(xì)胞分子，并給出相應(yīng)的生物標(biāo)記。未來(lái)如果用于疫苗的臨床前期的實(shí)驗(yàn)，研究者就可以利用這一模型研究不同人體的先天免疫系統(tǒng)對(duì)新冠病毒疫苗會(huì)做出如何的反應(yīng)。

我們可能仍然記得，在我國(guó)新冠疫情初期，某些機(jī)構(gòu)通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，就宣傳某種藥物對(duì)新冠病毒有效，還一度造成全電商斷貨的鬧劇。結(jié)果遭到輿論和專(zhuān)家的批判，原因就在于他們僅通過(guò)簡(jiǎn)單細(xì)胞模型來(lái)進(jìn)行藥物有效性的證明，其結(jié)論是非常單薄的。

而通過(guò)器官芯片，新藥在上面進(jìn)行有效性和安全性的篩選和驗(yàn)證，就會(huì)比細(xì)胞模型有說(shuō)服力，而且能部分替代動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，縮短藥物臨床前研究的過(guò)程。

最近，在針對(duì)新冠病毒的抗病毒藥物的研制上，中國(guó)科學(xué)院大學(xué)的一支團(tuán)隊(duì)正在利用器官芯片的方式，設(shè)計(jì)一種高通量的藥物篩選平臺(tái)，構(gòu)建體外肺泡，以更好地縮短整個(gè)藥物研發(fā)的流程，從而加快推進(jìn)整個(gè)特效藥的研發(fā)進(jìn)程。

當(dāng)然，我們也需要理性地認(rèn)識(shí)到，在抗擊新冠病毒而進(jìn)行的疫苗研發(fā)和抗病毒藥物的研制上，器官芯片仍然也只是起到前期的病毒致病機(jī)制的研究和后續(xù)藥物藥效篩選的輔助篩查的作用，也仍然以科研機(jī)構(gòu)的基礎(chǔ)性研究為主，很難進(jìn)入商業(yè)化研發(fā)的階段。

理論上來(lái)說(shuō)，器官芯片以一種全新的方式來(lái)真實(shí)地重現(xiàn)人體器官的生理、病理活動(dòng)，讓研究者直觀地觀察和研究機(jī)體的各種生物學(xué)行為，為了解新藥靶標(biāo)的生物機(jī)制、為疾病的研究提供新的視角，同時(shí)為預(yù)測(cè)新藥的有效性和安全性、探索物種的差異性和意外的臨床表現(xiàn)提供了新的方法。

器官芯片還在從實(shí)驗(yàn)室走向現(xiàn)實(shí)應(yīng)用的道路上。

最值得期待的是如果此次對(duì)新冠病毒的感染機(jī)制研究和藥物研制中，器官芯片能夠發(fā)揮一定作用，也將能夠推動(dòng)更多的醫(yī)藥企業(yè)和機(jī)構(gòu)投入資源，加入到對(duì)這些改變未來(lái)的“顛覆性技術(shù)”的商業(yè)化進(jìn)程當(dāng)中。