隨著世界排名第一的棋手柯潔于2017年5月27日在中國烏鎮(zhèn)圍棋峰會上以0：3輸給了谷歌開發(fā)的人工智能系統(tǒng)AlphaGo，人工智能（arTIficial intelligence）再次引起了人們的關注。人工智能是指由人工制造出來的系統(tǒng)所表現(xiàn)出來的智能。人工智能的研究是高度技術性和專業(yè)性的，各分支領域都非常深入且各不相通，因而涉及范圍極廣。在醫(yī)學領域，人工智能也發(fā)揮了重要作用，尤其是在腫瘤診斷、抗癌藥物研發(fā)等方面。而人工智能在乳腺癌的診斷和治療等領域的應用情況如何？目前有哪些新的進展？作為乳腺外科醫(yī)師，筆者對近年來人工智能在乳腺癌領域的應用情況做了一次分類整理。
一、人工智能與乳腺癌的影像診斷
乳腺X線攝影、超聲、MＲI等影像技術已經成為乳腺癌檢出、分期、療效評估以及隨訪的重要手段。20世紀80年代，計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CAD）技術隨著計算機技術、數(shù)學算法和統(tǒng)計學的進步而在醫(yī)學影像診斷方面有了快速發(fā)展。
CAD是指通過影像學、醫(yī)學圖像處理技術以及其他手段，對病變的特征進行量化分析處理并做出判斷，輔助影像科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)并分析病灶，避免因臨床醫(yī)師經驗及知識水平等主觀因素的局限性帶來的失誤，從而提高診斷的準確率和效率CAD系統(tǒng)的工作流程大體上分為：數(shù)據預處理-圖像分割-特征提取、選擇和分類-識別-結果輸出等幾個過程。
根據算法功能和形式的類似性，機器學習一般包括支持向量機（support vectormachine，SVM）、模糊邏輯（fuzzy logic）、人工神經網絡（arTIficialneural network，ANN）、K最近鄰算法（K-nearest neighborsalgorithm）和隨機森林（random forest）等不同類型的算法，各種算法具有不同的優(yōu)勢及局限性。
1998年，美國Ｒ2公司開發(fā)的ImageChecker乳腺CAD系統(tǒng)通過美國FDA批準上市，成為最早投入臨床應用的CAD系統(tǒng)。乳腺CAD目前被廣泛應用在X線攝影對乳腺癌的篩查上，相關研究主要集中在提高鈣化灶和腫塊檢出的準確性方面，其中X線攝影對微鈣化灶的檢出率較高，而對腫塊的檢出率則會受到腺體密度的影響。
意大利學者Parmeggiani等開發(fā)出了用于改進識別乳腺X線攝影結果的人工神經網絡專家系統(tǒng)（arTIficial neuralnetwork-expert system，ANN-ES），該系統(tǒng)能輔助放射科專家獲得更高的乳腺癌確診率。2016年，美國休斯敦衛(wèi)理公會醫(yī)院Stephen T.Wong和Jenny C.Chang團隊開發(fā)自然語言處理（natural language processing，NLP）軟件算法，該算法準確獲得了543例乳腺癌患者乳腺X線攝影的關鍵特征，并與乳腺癌亞型進行了關聯(lián)，其診斷速度是普通醫(yī)師的30倍且準確率高達99%。
世界首臺乳腺超聲CAD設備B-CAD由加拿大Medipattern公司研制成功，并在2005年獲得了FDA批準進入美國銷售，其標準化的乳腺檢查結果分級報告系統(tǒng)，增加了超聲診斷的精確性，能輔助醫(yī)師提高對乳腺癌的診斷率。Chabi等報道用于乳腺超聲的CAD具有高度的敏感度，對于初級影像學醫(yī)師提高對乳腺惡性腫瘤的診斷水平是有用的工具，但仍存在特異性較低的問題。近幾年來，國內有高科技醫(yī)療器械公司也在涉足智能乳腺超聲系統(tǒng)并開發(fā)出了相應產品，其應用價值尚待市場考驗。
同樣，CAD系統(tǒng)可以輔助乳腺MRI的視覺評估，并提供有用的附加信息。2003年，Comfirma公司推出了首款商用乳腺MRI-CAD軟件CADstream，該軟件是依據MRI增強掃描時，對病灶攝取對比劑的藥代動力學參數(shù)進行分析，結合形態(tài)學參數(shù)，對病灶進行檢出和定性，目前該軟件仍廣泛應用于MRI對乳腺癌的篩查。B ttcher等認為CAD系統(tǒng)對于MRI評估浸潤性乳腺癌對新輔助化療的反應具有高特異度（100%），但由于敏感度較低52.4%尚不能取代視覺成像評估。Song等發(fā)現(xiàn)，CAD系統(tǒng)對于MRI評估浸潤性乳腺癌的多灶性具有明顯優(yōu)勢，但對評估淋巴結的轉移狀態(tài)效果不佳。
二、人工智能與乳腺癌病理診斷
1、人工智能與乳腺癌淋巴結轉移病理診斷
常規(guī)的乳腺癌病理診斷，是在組織經過固定、脫水、浸蠟、包埋等工序處理后，制成組織切片，染色后由病理醫(yī)師通過閱片來分析病變特征，從而確定診斷結果。病理診斷也被稱為診斷的“金標準”。乳腺癌前哨淋巴結的評估對于乳腺癌患者的TNM分期以及臨床處理如是否進行腋窩淋巴結清掃等都具有極其重要的意義，而人工進行前哨淋巴結病理學檢查較為費時費力，而且在轉移灶很小的情況下，得出正確的診斷就更為困難。人工智能在乳腺癌淋巴結病理診斷中涉及的一般是最后的閱片環(huán)節(jié)。與前面提到的CAD輔助乳腺癌影像診斷類似，人工智能通過特定的算法，對病理圖片進行智能處理，通過訓練和對算法的優(yōu)化，以實現(xiàn)開發(fā)出高精度、高效率的病理識別算法模型的目標。
2017年3月，來自谷歌大腦（Google Brain）、谷歌公司與Verily生命科學（Verily Life Science）的科學家們利用卷積神經網絡（convoluTIonal neural network）架構的人工智能技術，對130張病理切片進行乳腺癌淋巴結轉移病灶檢測。在正式測試前，科學家們預先提供了許多腫瘤組織與正常組織的病理切片，并將這些切片圖像分割成了數(shù)萬至數(shù)十萬個128×128像素的小區(qū)域，供人工智能學習。同時，一名人類病理學家花了30h進行了同樣的檢測。結果人工智能達到了88.5%的準確率而病理學家的準確率僅有73.3%。
谷歌并非唯一一家致力于將人工智能技術應用于乳腺癌病理圖像分析以提高診斷效率的科技公司。2016年6月，在國際生物醫(yī)學影像研討會上，來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BethIsrael Deaconess Medical Center，BIDMC）和哈佛醫(yī)學院的研究小組開發(fā)研究出一種基于深度學習的人工智能技術，將病理學家的分析與人工智能自動計算診斷方法相結合后，對乳腺癌前哨淋巴結轉移診斷的準確率提高到了99.5%。隨后Andrew Beck博士成立了一個名為Path人工智能的診斷技術公司，旨在開發(fā)和應用人工智能技術，幫助病理學家更快、更準確地得出診斷。2017年3月荷蘭跨國電子公司飛利浦（Philips）宣布與該公司合作。DeepCare是中國一家將人工智能和深度學習技術用于醫(yī)療影像的識別和篩查的科技公司。據文獻報道，在2016年其開發(fā)的人工智能算法對乳腺癌淋巴結轉移的病理切片診斷敏感度已高達92.5%。
2、人工智能技術與乳腺癌針吸細胞學（fine needleaspiration cytology，F(xiàn)NAC）病理診斷
FNAC是乳腺癌重要的早期診斷方式之一，人工智能技術在提高細針穿刺抽吸（fine needle aspiration，F(xiàn)NA的）診斷準確性方面亦能發(fā)揮作用。Fiuzy等報道在整合使用了進化算法（evolutionary algorithm，EA）、遺傳算法（geneticalgorithm，GA）、精確分類系統(tǒng)（fuzzy C-means，F(xiàn)CM）以及ANN等人工智能技術的基礎上開發(fā)出的新算法，對205例乳腺癌FNA檢測樣本實現(xiàn)了高達96.58%的診斷準確率。Subbaiah等在Neurointelligence軟件的幫助下，建立了ANN模型，該模型準確識別出了用于檢測的全部52例乳腺纖維腺瘤和60例乳腺浸潤性導管癌的FNAC樣本。
從上述結果來看，人工智能對于乳腺癌特別是淋巴結轉移癌的病理診斷水平遠勝人類，那是不是意味著在影像學及病理學方面，人工智能可以完全替代人類專家了呢？谷歌技術主管MartinStumpe指出，相比人類病理學家，人工智能仍缺少豐富的知識和經驗，會出現(xiàn)假陽性的誤判，而且不能像人類專家一樣檢測出如炎癥等還沒有訓練過的異常分類。就目前而言為得到最佳的臨床診斷效果、提高病理醫(yī)師診斷的一致性，將這些人工智能技術作為病理學家的輔助工具，融入到其臨床工作中去，可能是一個可行的方法。盡管“從實驗室到臨床”尚有距離，筆者認為這種兩者結合的過程可能迅速得以實現(xiàn)。
三、人工智能輔助抗乳腺癌藥物研發(fā)
創(chuàng)立于2008年的美國生物制藥公司Berg Health開發(fā)出了一個人工智能平臺，用于快速篩選包括胰腺癌、膀胱癌和腦癌等患者組織樣本，分析相應的基因組信息和生物分子代謝途徑的差距，以尋找潛在的藥物靶點。這種以數(shù)據作為起點并利用數(shù)據生成一系列假定靶點及對應藥物的方法，與常規(guī)藥物研發(fā)包含大量試錯過程的模式是恰好相反的，預計能夠大幅度降低新藥研發(fā)成本。2016年10月，美國國防部宣布征募該公司，擬通過分析來自8000例乳腺癌患者的1.36萬個組織樣本，建立具有數(shù)萬億個數(shù)據點的健康和病變組織模型，利用人工智能技術分析這些模型中分子特征的模式，以識別出未知的乳腺癌亞型，并開發(fā)出更有針對性的乳腺癌新藥。
與前例不同，了解腫瘤產生耐藥性的機制可能是研發(fā)新的抗腫瘤藥物的另一種思路。2016年11月，IBM公司與麻省理工學院及哈佛大學布羅德研究所合作，發(fā)起了一項投資5000萬美元、為期5年的癌癥基因組計劃，通過獲取并分析約1萬例癌癥患者的腫瘤基因組數(shù)據，以幫助人類更好地理解癌癥耐藥的分子機制，預測哪些腫瘤可能會對哪些藥物產生耐藥性，旨在研發(fā)能克服耐藥的新一代抗癌藥物。
四、以超級人工智能計算平臺為背景的醫(yī)療輔助工具
前面提到的IBM公司的Watson人工智能平臺，融合了包括信息分析、自然語言處理和機器學習領域在內的大量技術創(chuàng)新，IBM將其技術潛力應用到商業(yè)，在醫(yī)療領域與紀念斯隆-凱特琳癌癥中心聯(lián)合開發(fā)推出了Watson腫瘤解決方案（Watson for Oncology，WFO）旨在幫助醫(yī)師為患者提供更好的個性化腫瘤治療方案。2016年12月9日在美國圣安東尼奧乳腺癌會議上，Somashekhar等報道采用雙盲法對比WFO與印度Manipal醫(yī)院的多學科診療團隊對638例不同分期乳腺癌患者給出的治療建議之后，發(fā)現(xiàn)WFO在標準推薦治療和供參考2種意見上與印度腫瘤多學科專家團隊的符合率達到73%，但在耗時方面，人類專家平均需要20min，而WFO從提取分析數(shù)據到給出治療建議，平均僅耗時40s。IBM提供的資料顯示，WFO可以在17s內，閱3469本醫(yī)學專著，24.8萬篇論文，69種治療方案，61540次實驗數(shù)據，10.6萬份臨床報告，并根據醫(yī)師輸入的患者指標信息，最終提出優(yōu)選的個性化治療方案。到目前為止WFO已汲取了包括NCCN發(fā)布的臨床指南、300多種醫(yī)學期刊、200多種教科書在內的海量醫(yī)學信息。
目前，WFO在全球7個國家（中國、美國、韓國、泰國、新加坡、印度、荷蘭）落地并服務了近萬例患者。早在2016年8月，WFO就進入了中國醫(yī)療領域，IBM與中國北京、上海、廣州、浙江、福建、云南等省市的21家醫(yī)院達成了關于Watson腫瘤解決方案的合作意向目前一些醫(yī)院已經開始了“Waston聯(lián)合會診中心”的試運行，為醫(yī)師提供最新治療動態(tài)、幫助醫(yī)患選擇最佳治療方案并協(xié)助培養(yǎng)年輕醫(yī)師，主要服務對象為乳腺癌和肺癌患者。
五、人工智能的其他應用
2012年，韓國學者報道了一種基于SVM的預測模型，用于預測韓國人群乳腺癌患者手術后5年內乳腺癌復發(fā)情況。2015年法國學者開發(fā)了一種基于模糊邏輯選擇的方法，用人工智能篩選乳腺癌的基因特征，成功地運用于乳腺癌的病理學分級以判斷患者的預后。美國生物傳感器公司Cyrcadia Health開發(fā)出個性化可穿戴智能內衣iTbra，可通過檢測乳腺組織中微小的溫度變化，用機器學習算法和人工智能識別程序進行早期乳腺癌檢查，目前該產品仍處于測試階段。以上資訊是對當前全球范圍內人工智能在乳腺癌相關各領域應用的大致梳理。筆者認為：
（1）從目前的臨床應用來看，人工智能獲得較好應用的是醫(yī)學影像學和病理學領域，這2個領域的工作內容恰巧是乳腺癌診斷中重要的部分，相信在不久的將來，在這2個領域人工智能還會發(fā)揮更加強大的作用。
（2）人工智能輔助臨床醫(yī)師為患者提供診療方案，對于提高醫(yī)師的診斷準確率和效率、提高醫(yī)院競爭力可能有一定的積極作用，但臨床醫(yī)療行為具有極其鮮明的人文特質，人工智能無法替代醫(yī)師對患者進行交流與安慰，尊重患者隱私以及對患者隱私的保護也是一個潛在的問題。而且，對于人工智能診療費用的定價、人工智能與患者醫(yī)療保險的關系、醫(yī)療數(shù)據如何依法依規(guī)地開放、人工智能出現(xiàn)醫(yī)療糾紛時應承擔的法律責任等基本問題，都尚待官方指導意見出臺。
（3）目前人工智能尚處于“弱人工智能”階段。筆者認為，距離全面融入臨床醫(yī)師日常工作、全球范圍大規(guī)模使用、切實縮小不同地區(qū)間醫(yī)療水平差距等目標尚有很長的路要走。盡管如此，醫(yī)學從來都是技術驅動型的領域，未來技術的發(fā)展定會沿著人工智能輔助-小部分取代-大部分取代-“顛覆”或者說“解放”醫(yī)師的路線前行。正如現(xiàn)在AlphaGo可以完勝人類所有圍棋高手一樣，可以大膽設想，在“強人工智能”階段，兼具（診療）全方位、全自動、全學科于一體的醫(yī)療機器人也會全方位超過普通醫(yī)師。就像電影《普羅米修斯》中，那一臺能自動給患者進行剖腹手術的全自動手術機器人，一定會被發(fā)明出來，只是時間問題。
（4）當前，人工智能產業(yè)在醫(yī)學領域正迎來爆發(fā)式增長，而中國在人工智能領域仍處于起步階段，醫(yī)學領域的原創(chuàng)性關鍵技術創(chuàng)新較少。中國政府對于人工智能的發(fā)展高度關注。國務院總理李克強2017年所做《政府工作報告》中首次提及了“人工智能”，強調要加快中國人工智能技術的研發(fā)和轉化。基于中國海量的患者群體國內的人工智能技術和資本應積極投入醫(yī)學領域，造福中國的患者和醫(yī)師。對乳腺外科醫(yī)師而言，突然出現(xiàn)超級計算機醫(yī)師來拯救乳腺癌患者雖然是不太可能的，但筆者相信一定會有越來越多的乳腺癌患者和醫(yī)師能夠間接或直接從人工智能的巨大進步中獲益。
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