操控記憶？科學(xué)家剖開(kāi)大腦深入研究記憶過(guò)程

什么是記憶?1904年，德國(guó)生物學(xué)家理查德·西蒙提出了一個(gè)觀點(diǎn)，指出記憶的痕跡是由一組不連續(xù)的大腦細(xì)胞連接之后拼湊起來(lái)的。他將這種想象中的生理回路稱(chēng)為“engram”，即“記憶痕跡”。在之后的時(shí)間里，記憶痕跡在科幻小說(shuō)和“山達(dá)基”體系中一直有著頑強(qiáng)的生命力。

然而，證實(shí)記憶痕跡的存在還需要等到后來(lái)光遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展。正是有了用光激活的“鑷子”，科學(xué)家才得以對(duì)記憶痕跡回路進(jìn)行精細(xì)的剖析。2012年，日本生物學(xué)家利根川進(jìn)利用光遺傳學(xué)技術(shù)，在麻省理工學(xué)院的實(shí)驗(yàn)室里首次揭示了記憶痕跡的真實(shí)存在。

在去年4月發(fā)表的一篇論文中，利根川進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室又揭示了記憶痕跡如何在大腦海馬產(chǎn)生，然后上傳、存儲(chǔ)到大腦皮層的詳細(xì)過(guò)程。對(duì)記憶保存細(xì)節(jié)的解析，為扭轉(zhuǎn)記憶失敗或記憶過(guò)于活躍提供了新的思路和方法。

“在原理上，這項(xiàng)研究揭示了我們應(yīng)該如何處理那些在創(chuàng)傷后壓力癥中變得過(guò)于活躍的細(xì)胞，”澳大利亞昆士蘭腦神經(jīng)科學(xué)研究所的主管Pankaj Sah說(shuō)，“某種程度上，發(fā)現(xiàn)這些非常完整的記憶可以如此離散，實(shí)在是令人意外。”

第一次有關(guān)人類(lèi)記憶形成和儲(chǔ)存的實(shí)驗(yàn)性證據(jù)要追溯到1953年。當(dāng)時(shí)，27歲的美國(guó)人亨利·莫萊森為了治療癲癇癥，切除了大腦中三分之二的海馬體。令主持手術(shù)的外科醫(yī)生感到震驚的是，這次手術(shù)摧毀了莫萊森產(chǎn)生新記憶的能力，而他原來(lái)的記憶則保留了下來(lái)。

這場(chǎng)計(jì)劃外的實(shí)驗(yàn)表明海馬體是形成新記憶的必需結(jié)構(gòu)，尤其是背景豐富、每天都會(huì)產(chǎn)生的“間歇性”記憶，比如今天早上你遛狗時(shí)所見(jiàn)到的一切。不過(guò)，這些細(xì)節(jié)豐富的記憶并沒(méi)有儲(chǔ)存在海馬體中。隨著時(shí)間推移，它們會(huì)被轉(zhuǎn)移到大腦的外層——大腦皮層。在早前的研究中，如果對(duì)患者的大腦皮層進(jìn)行電刺激，他們就會(huì)喚起特定的記憶。

這些記憶的上傳通常與信息的壓縮有關(guān)，有點(diǎn)類(lèi)似我們壓縮電腦文件，以進(jìn)行長(zhǎng)期保存的方式。此前研究者認(rèn)為，這一過(guò)程發(fā)生在數(shù)天時(shí)間內(nèi)。這種粗線條的認(rèn)識(shí)直到5年前才有所改變。當(dāng)時(shí)，利根川進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室——由日本RIKEN腦科學(xué)研究所和麻省理工學(xué)院合作組建——利用先進(jìn)的光遺傳學(xué)技術(shù)，將幾個(gè)近乎神話的觀點(diǎn)付諸實(shí)踐。其中之一便是理查德·西蒙的“記憶痕跡”。西蒙提出，一段記憶會(huì)在大腦中留下生理痕跡;而大腦在受到刺激時(shí)，會(huì)回放這段記憶。

在西蒙的觀點(diǎn)提出幾十年之后，研究者才了解了神經(jīng)元通過(guò)電脈沖傳遞信息的機(jī)制。此后，研究者破譯了許多在神經(jīng)元之間傳遞的電信號(hào);并揭示了學(xué)習(xí)和記憶如何對(duì)應(yīng)于神經(jīng)元之間突觸的加強(qiáng)。

然而，還沒(méi)有人能夠?qū)⒋竽X中某一組特定神經(jīng)元與某一段特定記憶對(duì)應(yīng)起來(lái)。1999年，諾貝爾獎(jiǎng)得主弗朗西斯·克里克把他的聰明才智轉(zhuǎn)向了大腦謎題的破解中。他提出，如果想取得突破，或許應(yīng)該用光脈沖來(lái)刺激活體動(dòng)物的單個(gè)神經(jīng)元。“這聽(tīng)上去似乎很難做到，”克里克寫(xiě)道，“但其實(shí)是可行的，分子生物學(xué)家可以設(shè)計(jì)出一種特定的細(xì)胞類(lèi)型，使其對(duì)光敏感。”

就在6年之后的2005年，斯坦福大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家愛(ài)德華·博伊登和卡爾·代塞爾羅斯就取得了連他們自己都感到驚喜的突破，把光遺傳學(xué)技術(shù)變成了現(xiàn)實(shí)。他們第一次把綠藻所具有的光敏感通道蛋白表現(xiàn)在神經(jīng)元里，發(fā)現(xiàn)可以用藍(lán)光準(zhǔn)確控制活化神經(jīng)元的時(shí)間。

研究者發(fā)現(xiàn)，他們可以用一個(gè)病毒作為載體，將一個(gè)光敏感通道基因插入單個(gè)神經(jīng)元中。他們還確保了只有那些近期形成記憶的細(xì)胞能產(chǎn)生光開(kāi)關(guān)基因;形成記憶的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一種稱(chēng)為“c-fos”的蛋白質(zhì)，因此改造后的基因只能在能產(chǎn)生c-fos蛋白的細(xì)胞里出現(xiàn)。

2012年，利根川進(jìn)的團(tuán)隊(duì)利用這一光遺傳學(xué)技術(shù)展示了一段恐懼記憶痕跡的存在。一只小鼠被放置在一個(gè)墻壁圖案和地板紋理都十分獨(dú)特的“房間”里。無(wú)論什么時(shí)候把小鼠放進(jìn)去，它都會(huì)受到一陣電刺激。于是，后來(lái)只要把它放進(jìn)這個(gè)房間，它就會(huì)產(chǎn)生經(jīng)典的恐懼反應(yīng)。研究人員還識(shí)別出海馬體的一組細(xì)胞會(huì)主動(dòng)激活光開(kāi)關(guān)基因，表明這些細(xì)胞與記憶的形成有關(guān)。

為了證實(shí)這一點(diǎn)，科學(xué)家把一條光纖穿過(guò)海馬體，對(duì)準(zhǔn)這些細(xì)胞。當(dāng)他們打開(kāi)光刺激，即用節(jié)律性的藍(lán)光刺激海馬體時(shí)，小鼠就會(huì)出現(xiàn)恐懼反應(yīng)，就像回放了一遍被放入“恐怖房間”的記憶。這是“記憶痕跡”——由數(shù)百個(gè)細(xì)胞組成的區(qū)域在受到刺激時(shí)會(huì)回放記憶——存在的第一個(gè)證據(jù)。

在新的研究中，研究者希望觀察小鼠海馬體的記憶痕跡如何隨時(shí)間推移而變化。已經(jīng)有其他研究提出，大腦皮層的一小塊特殊區(qū)域——前額葉皮質(zhì)——可能是恐懼記憶保存的位置。因此，研究人員采用含有光開(kāi)關(guān)基因的病毒感染前額葉皮質(zhì)細(xì)胞。

他們發(fā)現(xiàn)了一些有趣的結(jié)果。與之前一樣，一旦小鼠對(duì)電刺激房間產(chǎn)生恐懼，那這段記憶就會(huì)被刺激海馬體的藍(lán)光激活并回放。令人驚奇的是，這段記憶還可以由光刺激前額葉皮質(zhì)細(xì)胞而激活。因此，從結(jié)果來(lái)看，記憶痕跡似乎也同時(shí)上傳到了前額葉皮質(zhì)。“這很令人意外，”利根川進(jìn)說(shuō)，“因?yàn)檫@表明大腦皮層的記憶很可能是在第一天就產(chǎn)生了，而非以往認(rèn)為的(在幾天里)逐漸形成。”

然而，當(dāng)這些小鼠被放入電刺激房間，對(duì)記憶表現(xiàn)出恐懼時(shí)，位于前額葉皮質(zhì)的那些細(xì)胞就變得沉寂了(通過(guò)檢查分離腦組織的化學(xué)活躍性而知)。只是在幾個(gè)星期之后，當(dāng)小鼠再被放入電刺激房間時(shí)，這些細(xì)胞才又重新被激活。與此相反的是，此時(shí)海馬體的記憶痕跡已經(jīng)開(kāi)始消退。

因此，當(dāng)涉及長(zhǎng)期記憶的保存時(shí)，首先會(huì)在前額葉皮質(zhì)形成一段靜默的拷貝;在海馬體的記憶痕跡被逐漸抹去的同時(shí)，這段記憶才被逐漸鞏固下來(lái)。至于鞏固長(zhǎng)期記憶的因素是什么，論文第一作者北村隆表示，這還需要進(jìn)一步的研究才能確定。

鞏固記憶的另一個(gè)關(guān)鍵是前額葉皮質(zhì)需要同時(shí)接收來(lái)自海馬體和杏仁核的信息輸入。杏仁核是大腦的情緒中樞。當(dāng)研究人員切斷其中任意一方的神經(jīng)信號(hào)輸入時(shí)(還是采用光控制技術(shù))，大腦皮層的記憶就無(wú)法鞏固下來(lái)。

那么，這項(xiàng)研究的結(jié)果對(duì)人類(lèi)有什么幫助嗎?盡管我們無(wú)法植入光控制開(kāi)關(guān)，但通過(guò)植入微電極來(lái)開(kāi)啟或關(guān)閉大腦的特定區(qū)域還是可能的，這就涉及到一種被稱(chēng)為“腦深層刺激手術(shù)”的新技術(shù)——已經(jīng)被用于治療帕金森氏癥等疾病。北村隆希望有一天能夠用類(lèi)似的技術(shù)來(lái)操縱大腦里的記憶痕跡，“但首先我們需要在小鼠身上把它們描繪出來(lái)”。考慮到腦科學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，或許操控人類(lèi)記憶痕跡的時(shí)代已經(jīng)離我們不遠(yuǎn)了。