研究人員探索骨骼全新修復(fù)技術(shù)，或讓人類告別骨折

戰(zhàn)爭、車禍或是骨密度較低的老年人跌倒造成的骨折,都可能會因損傷程度過于嚴(yán)重而導(dǎo)致骨骼無法完全愈合甚至導(dǎo)致終身殘疾。一直以來，人們不斷尋找能夠治愈骨折的方法。

現(xiàn)在，探索終于有了突破，研究人員們結(jié)合超聲波、干細(xì)胞和基因治療等技術(shù)使骨骼損傷得以修復(fù)再生。盡管這項技術(shù)目前只在動物身上進(jìn)行過試驗，但鑒于其在試驗中的完美表現(xiàn)和出色的治愈效果，讓這項技術(shù)在即將到來的人體臨床試驗中的表現(xiàn)備受期待。

“這項新研究具有重大的臨床意義，” 洛杉磯希德斯西奈醫(yī)學(xué)中心整形外科主任David Kulber對其做出很高的評價。“這項能夠激活骨骼生長的技術(shù)非常值得關(guān)注。”

圖丨David Kulber醫(yī)生

同樣值得關(guān)注的是，每年僅美國就有約10萬人因骨骼缺損或骨骼斷裂導(dǎo)致的永久性骨損傷而備受折磨。遇到這種情況，醫(yī)生通常會為患者進(jìn)行植骨手術(shù)，將另一塊骨組織移植到骨折的空隙中間。

理想狀態(tài)下，移植用的骨組織來源于病人自體——常取用髂骨的一部分，而取骨手術(shù)又相當(dāng)于一次嚴(yán)重創(chuàng)傷，往往令患者“雪上加霜”。因此，骨科醫(yī)生轉(zhuǎn)向從尸體中獲得用于植骨術(shù)的骨骼。然而，從尸體上取骨后的滅菌步驟又破壞了許多促進(jìn)骨骼生長的關(guān)鍵蛋白及其他信號分子，大大降低了植骨后骨折完全愈合的幾率。

因此，研究人員一直希望能夠通過使骨骼再生的方式來代替植骨。他們首先嘗試將一種“天然支架”蛋白——膠原蛋白，填充至骨折兩端之間的縫隙中。膠原蛋白將會誘導(dǎo)人體中分化成骨骼的干細(xì)胞——間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至骨折縫隙間，進(jìn)行下一步分化。但事實上，間充質(zhì)干細(xì)胞并非特異性分化為骨細(xì)胞，它作為一種多能干細(xì)胞，同樣可能分化形成脂肪組織或瘢痕組織。

多年以來，研究人員致力于探索將間充質(zhì)干細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化為骨細(xì)胞的方法。為此他們嘗試將間充質(zhì)干細(xì)胞暴露于不同類型的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins, BMPs)，即一類誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為骨組織的生長因子。間充質(zhì)干細(xì)胞需要在BMPs中暴露約一周時間才能夠完成分化過程，而定點注射至骨折部位的BMPs卻只有幾小時的有效時間，一次注射遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法做到刺激骨組織再生。

為構(gòu)建出長效作用的BMPs，由希德斯西奈醫(yī)學(xué)中心再生醫(yī)學(xué)專家Dan Gazit率領(lǐng)的研究團(tuán)隊及其他課題組嘗試?yán)貌《緦MP基因?qū)腴g充質(zhì)干細(xì)胞中，使其自身持續(xù)表達(dá)BMPs，并刺激其分化。然而這一嘗試并未收獲令人滿意的結(jié)果。

最近幾年，Gazit團(tuán)隊研發(fā)出了可代替病毒將基因?qū)腴g充質(zhì)干細(xì)胞的新策略：首先，他們在骨折處填充滿膠原蛋白并等待干細(xì)胞遷移浸潤;幾周后，他們將大量目標(biāo)基因片段與由氣體填充、脂分子包裹的微型囊泡混合，注射至骨折處;隨后，他們還需要在創(chuàng)傷處及周圍施加超聲波——就像產(chǎn)科醫(yī)生檢查胎兒一樣。超聲波能夠使注射的微囊泡爆裂，沖擊使附近干細(xì)胞的胞膜上短暫產(chǎn)生納米級尺寸的洞，使基因能夠順利進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。

2014年，Gazit團(tuán)隊報道了他們在動物骨折樣本中采取這種方法成功導(dǎo)入了無治療作用的報告基因。然而當(dāng)他們用同樣方法導(dǎo)入兩種不同亞型BMPs——BMP-2和BMP-7基因后，他們發(fā)現(xiàn)骨骼的確再生了，但并不夠使骨折愈合。

Gazit團(tuán)隊在通過手術(shù)將BMP-6基因插入到所構(gòu)建的1厘米縫隙的腿骨缺損樣本中之后，得到了令人欣慰的結(jié)果：治療八周后，他們發(fā)現(xiàn)全部的治療組動物骨縫隙都不復(fù)存在，骨折完全愈合。

事實證明，這項當(dāng)前備受推崇的新治療方法，與過去自體骨移植有著同樣好的治療效果。這一成果發(fā)表在了5月17日的《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)上。

“這一研究結(jié)果說明我們非常需要繼續(xù)發(fā)展利用干細(xì)胞再生骨組織治療骨折，”德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心骨科研究員Johnny Huard說道。“然而，這項研究中使用的豬樣本年齡全部不足一年。年輕的動物和人類比老年擁有更多的間充質(zhì)干細(xì)胞，并且老年人骨折的損傷程度往往遠(yuǎn)大于年輕人。” 因此，Huard建議在嘗試治愈人類骨折之前，仍需要觀察此方法用于老年動物骨折樣本中是否同樣有效。