“倫敦病人”身份公開！《柳葉刀》：全球第2例艾滋病患者被治愈

20 世紀(jì) 80 年代至今，在人類的認(rèn)知里，艾滋病是無法根治的世界五大絕癥之一。但事實(shí)上，史上第二例擊敗艾滋病的患者已經(jīng)出現(xiàn)了。

雷鋒網(wǎng)(公眾號：雷鋒網(wǎng))了解到，這位患者被稱為“倫敦病人”，在中斷治療 30 個月后血液、腦脊液、腸組織或淋巴組織中均未檢測到具有復(fù)制能力的病毒。

倫敦大學(xué)學(xué)院感染與免疫學(xué)系教授 Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對“倫敦病人”的研究成果已先后在《自然》雜志（Nature）和《柳葉刀》（The Lancet）旗下《柳葉刀-艾滋病》（The Lancet HIV）兩大頂級期刊發(fā)表。

中斷治療后 18 個月體內(nèi)未檢測出 HIV 病毒

當(dāng)?shù)貢r間 2019 年 3 月 5 日，《自然》雜志刊登了 Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對名為 HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation（CCR5Δ32/Δ32 造血干細(xì)胞移植后 HIV-1 的緩解）的論文。

實(shí)際上，CCR5 基因是 HIV 入侵 T 細(xì)胞的主要共受體。而 CCR5-Δ32 又是 CCR5 的一種突變基因，天然具備抵御 HIV 的能力。

根據(jù)論文，研究人員利用 CCR5Δ32/Δ32 供體的細(xì)胞對患者進(jìn)行了霍奇金淋巴瘤的同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT），患者在接受干細(xì)胞移植治療后 16 個月抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中斷，此后的 18 個月其體內(nèi)也并未檢測出 HIV 病毒。

雷鋒網(wǎng)了解到，CD4 細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細(xì)胞，是艾滋病病毒的攻擊對象，所以其檢測結(jié)果對艾滋病治療效果以及對患者免疫功能的判斷都有著重要作用。

移植前，研究人員在患者 CD4 細(xì)胞的 HIV-1 DNA 中鑒定出 CCR5 而非 CXCR4 嗜性病毒。

移植后，研究人員在患者外周血中分離的 CD4 T 細(xì)胞不表達(dá) CCR5，并且僅在體外對 CXCR4 嗜性病毒敏感，同時 HIV-1Gag 特異性 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞應(yīng)答喪失，而可檢測到細(xì)胞特異性應(yīng)答。

據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)通過 2400 萬個靜止的 CD4 T 細(xì)胞，均未檢出患者血漿 HIV-1 RNA 和外周 CD4 T 淋巴細(xì)胞中的 HIV-1 DNA。

對于上述數(shù)據(jù)，Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)也表示，盡管還無法得出該患者已被治愈的結(jié)論，但數(shù)據(jù)已經(jīng)表明：具有同功酶 CCR5Δ32 供體細(xì)胞的單個同種異體 HSCT 可能足以在強(qiáng)度降低且無輻射的情況下實(shí)現(xiàn) HIV-1 緩解。這也為基于預(yù)防 CCR5 表達(dá)的 HIV-1 緩解策略的發(fā)展提供了進(jìn)一步支持。

治療中斷 30 個月后 HIV-1 治愈

實(shí)際上，“倫敦患者”在造血干細(xì)胞移植治療中斷 30 個月后，體內(nèi)仍未檢測出 HIV 病毒。

當(dāng)?shù)貢r間 2020 年 3 月 10 日，《柳葉刀-艾滋病》刊登了名為 Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report（CCR5 Δ 32/Δ 32 異基因造血干細(xì)胞移植治療中斷 30 個月后 HIV-1 治愈的證據(jù)：1 例病例報告）的研究成果。

研究方法主要包含：

利用患者的血漿、精液和腦脊液樣品，通過超靈敏病毒載量測定檢測 HIV-1 RNA；

在腸組織、淋巴結(jié)組織活檢中，使用微滴式數(shù)字 PCR（DDPCR）技術(shù)和定量實(shí)時 PCR 技術(shù)，檢測細(xì)胞拷貝數(shù)和總 HIV-1 DNA 水平；

使用靶向包裝信號（ψ）和包膜（Env）的多重微滴式數(shù)字 PCR 技術(shù)，分析完整的前體 DNA 的存在；

通過胞內(nèi)細(xì)胞因子染色，測量 HIV-1 特異性 T 細(xì)胞應(yīng)答；

用低敏感性和低親和力抗體檢測人類對 HIV-1 的反應(yīng)；

利用數(shù)學(xué)模型和推斷方法來預(yù)測反彈的概率。

根據(jù)上述方法，研究團(tuán)隊(duì)得到數(shù)據(jù)（具體見下圖）：

根據(jù)檢測下限為 1 拷貝/毫升的測定，血漿中 HIV-1 病毒載量保持不可檢測的狀態(tài)已達(dá) 30 個月（最后一次檢測是在 2020 年 3 月 4 日)；

在第 28 個月時，CD4 計數(shù)為 430 個/μL（占總 T 細(xì)胞的 23.5%），在外周 CD4 記憶細(xì)胞中記錄到 HIV-1 DNA 的非常低水平的陽性值；

在第 27 個月時，腋淋巴結(jié)組織末端重復(fù)（33 拷貝/106 個細(xì)胞）和 Env（26.1 拷貝/106 個細(xì)胞）為陽性，ψ 和整合酶為陰性，完整的前腦 DNA 檢測為陰性。HIV-1 特異性 CD4 和 CD8 T 細(xì)胞應(yīng)答仍不存在。低親和力的 Env 抗體繼續(xù)下降；

在第 25 個月時，CSF 在正常參數(shù)內(nèi)，HIV-1 RNA 低于檢測下限（檢測下限[LLD] 1 拷貝/毫升)；

在第 22 個月時，直腸、盲腸、乙狀結(jié)腸和末端回腸組織樣品中的 HIV-1 DNA 呈陰性；

在第 21 個月時，精液中的病毒載量在血漿（LLD<12 拷貝/毫升)和細(xì)胞（LLD 10 拷貝/106 細(xì)胞)中均未檢測到。

如下圖所示，研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)數(shù)學(xué)模型得出了結(jié)論—;—;該患者在總 HIV 靶細(xì)胞中供體嵌合率為 80% 的情況下，終生緩解（治愈）率為 98%；在供體嵌合率為 90% 的情況下，終生緩解率大于 99%。

至此，Ravindra K. Gupta 團(tuán)隊(duì)對該患者病情改善的評估由“長期緩解”變?yōu)椤爸斡?，確認(rèn)“倫敦病人”是人類歷史上第二位被治愈的艾滋病患者。

“不要懼怕艾滋病”

值得一提的是，這位“倫敦病人”的身份也被公開：名為 Adam Castillejo，現(xiàn)年 40 歲。2003 年被檢測出感染有 HIV 病毒，2012 年開始服用抗病毒藥物治療，因?yàn)轭净蓟羝娼鹆馨土觯?2016 年 5 月接受了干細(xì)胞移植治療，并在 2017 年 9 月中止治療（時間線如下圖所示）。

實(shí)際上，除了“倫敦病人”，還有一位“柏林病人”Timothy Ray Brown，他便是首位被成功治愈的艾滋病患者，也是此前唯一一個被成功治愈的艾滋病患者。

雷鋒網(wǎng)了解到，2007 年，居住在柏林的 Timothy Brown 被確診患上急性白血病。鑒于 Timothy Brown 的狀況，其主治醫(yī)師打算尋找攜帶 CCR5-Δ32 突變基因的骨髓捐獻(xiàn)者，在經(jīng)歷 61 次嘗試后，成功找到了一個攜帶有 CCR5 突變基因的骨髓配型。

幸運(yùn)的是，在接受骨髓移植后，Timothy Brown 體內(nèi)的 HIV 病毒徹底消失，至今已超過十年時間。

對于上述兩個成功治愈的病例，澳大利亞墨爾本 Peter Doherty 感染與免疫研究所負(fù)責(zé)人 Sharon Lewin 認(rèn)為：

從他們的治愈過程中，可以借鑒治愈艾滋病的策略，可能會有很廣泛的應(yīng)用。

另外，賓夕法尼亞大學(xué)的艾滋病研究者 James Riley 也對其指導(dǎo)意義表示肯定：

“柏林病人”本是一個 n=1 的實(shí)驗(yàn)，需要一個原理來證明。而“倫敦病人”則是“n=2”。

不過，考慮到兩例患者的特殊性，大部分研究人員依然不認(rèn)為這種治療方案可供推廣。不僅是費(fèi)用，風(fēng)險也很大，美國艾滋病病毒醫(yī)學(xué)協(xié)會前會長邁克爾?扎格曾表示：

目前，干細(xì)胞療法或骨髓移植常用于癌癥治療，其原理是利用強(qiáng)力藥物和放射物摧毀人體原有的免疫系統(tǒng)，然后輸入捐獻(xiàn)者的骨髓重造一個新的免疫系統(tǒng)，這種療法及其并發(fā)癥會提高死亡率， 其風(fēng)險尚未可知。

目前而言，提升艾滋病治愈率道阻且長，但兩個成功治愈的病例至少讓我們更加相信艾滋病沒有想象中那么可怕，正如《柳葉刀-艾滋病》主編 Peter Hayward 在接受《中國科學(xué)報》專訪時所說：

不要懼怕艾滋病。

參考資料：

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30069-2/fulltext#%20

https://www.sciencemag.org/news/2019/03/has-second-person-hiv-been-cured

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1027-4