顛覆傳統(tǒng)醫(yī)療科研：借助人工智能研發(fā)抗癌藥物

　　100 多名癌癥患者——包括胰腺癌、乳腺癌、肝癌和腦腫瘤——參與到了使用算法發(fā)現(xiàn)的一種新藥 BPM 31510 的臨床試驗(yàn)中。

　　BPM 31510 的故事開(kāi)始于從 1000 多位病人的健康組織和癌組織樣本中提取生物數(shù)據(jù)。然后這些數(shù)據(jù)被交由人工智能算法進(jìn)行處理，這些算法對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析并建議了可能的藥物治療方法。我們基本上顛倒了做醫(yī)療科學(xué)研究的方法。研發(fā) BPM 31510 的波士頓制藥創(chuàng)業(yè)公司 Berg 的 38 歲聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁 Niven R Narain 說(shuō)，不再使用先入為主的假設(shè)指導(dǎo)我們的實(shí)驗(yàn)和生成特定類型的數(shù)據(jù)，而是讓患者的生物數(shù)據(jù)指導(dǎo)我們進(jìn)行假設(shè)。

　　據(jù) Narain 說(shuō)，開(kāi)發(fā)一種有效的抗癌藥物是一個(gè)非常艱難的過(guò)程，制藥公司完成研發(fā)和生產(chǎn)的花費(fèi)的費(fèi)用高達(dá) 26 億美元，時(shí)間成本為 12 到 14 年。最后進(jìn)入臨床試驗(yàn)的抗癌藥中只有百分之一被證明有效。價(jià)格昂貴而且開(kāi)發(fā)過(guò)程也長(zhǎng)得不可原諒，Narain 說(shuō)，「要是在其它任何行業(yè)，我們就會(huì)全都失業(yè)。

　　在 Narain 看來(lái)，問(wèn)題出在制藥公司開(kāi)發(fā)抗癌藥物的方法上?？茖W(xué)家首先想出一種假設(shè)，比如說(shuō)，一種特定的異常蛋白質(zhì)是造成某種特定類型的癌癥的原因。他說(shuō)，然后制藥公司測(cè)試這個(gè)假設(shè)，從數(shù)百萬(wàn)種化合物中篩選這種目標(biāo)蛋白質(zhì)的，尋找其中可能發(fā)生化學(xué)反應(yīng)和成為潛在藥物的少數(shù)幾種。這是這種研究方法教科書(shū)式的描述。這個(gè)過(guò)程被 Narain 稱為「命中和錯(cuò)失（hit-and-miss），是一種飛鏢盤(pán)式的治療疾病的方法。他相信他能通過(guò)不同的思維方式在時(shí)間和金錢(qián)成本降低一半的情況下做到更好。

　　Berg 聯(lián)合創(chuàng)始人兼總裁 Niven R Narain

　　BPM 31510 是一種使用在細(xì)胞代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用的酶制成的化合物，也是 Berg 的人工智能建議的第一種治療藥物。這種藥物的開(kāi)發(fā)實(shí)際上開(kāi)始于 2009 年，那時(shí)該創(chuàng)業(yè)公司從全美國(guó)的各種醫(yī)學(xué)院購(gòu)買了 1000 多個(gè)患者的癌組織樣本。這些樣本包含 40 多種不同的癌細(xì)胞——多種類型的乳腺癌、前列腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦癌——另外還有提取自相同患者的健康組織樣本。

　　Narain 并不想將他的研究限制在一種癌癥上。相反，他想要開(kāi)發(fā)一個(gè)能夠看到不同癌癥的共性的模型。Berg 的研究者使用這些樣本進(jìn)行了體外細(xì)胞培養(yǎng)，讓他們可以進(jìn)行更進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)。為了模擬細(xì)胞在人體中體驗(yàn)到的微環(huán)境，他們?cè)诓煌降奶欠趾脱醴值钠な吓囵B(yǎng)皿中培養(yǎng)這些細(xì)胞，并通過(guò)持續(xù)鑒定和檢測(cè)它們產(chǎn)生的脂質(zhì)、代謝物、蛋白質(zhì)和酶來(lái)追蹤它們的演化。「我們當(dāng)時(shí)是在檢測(cè)數(shù)據(jù)是怎么隨環(huán)境發(fā)生改變的，Narain 說(shuō)，除了基因組信息之外，我們?cè)趩蝹€(gè)組織樣本中有 14 萬(wàn)億個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)。

　　這種生物數(shù)據(jù)的洪流幫助 Berg 的科學(xué)家在前所未有的細(xì)節(jié)上測(cè)繪了發(fā)生在細(xì)胞中的分子反應(yīng)的級(jí)聯(lián)過(guò)程——從基因到蛋白質(zhì)到脂質(zhì)和代謝物。然后他們使用人工智能比較了健康細(xì)胞和病變細(xì)胞的數(shù)據(jù)。（人工）處理所有那些數(shù)據(jù)是不可能的，甚至不可能從邏輯的角度上理解它。Narain 說(shuō)，你需要使用人工智能來(lái)尋找正常細(xì)胞演化過(guò)程是如何被打斷的、這會(huì)怎樣導(dǎo)致疾病以及潛在的治療方法是什么。很多人說(shuō)，這不是開(kāi)發(fā)藥物的方式。我對(duì)此的答案是：確實(shí)如此，因?yàn)檫@才是應(yīng)有的藥物開(kāi)發(fā)方式。

　　25 歲時(shí)， Niven R Narain 得出了「由假設(shè)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)是有缺陷的」的結(jié)論，那時(shí)他是邁阿密大學(xué)米勒醫(yī)學(xué)院的一位腫瘤學(xué)家。2003 年 7 月 22 日，他使用皮式培養(yǎng)皿中的黑素瘤細(xì)胞進(jìn)行了一次實(shí)驗(yàn)。他使用一種包含 CoQ10 的藥膏對(duì)其進(jìn)行了處理，CoQ10 是一種位于線粒體——細(xì)胞的能量源——中的酶。讓他驚訝的是，到第二天皮式培養(yǎng)皿中幾乎所有的癌細(xì)胞都死了。之后他在患有黑素瘤的小鼠身上重復(fù)了這一實(shí)驗(yàn)。30 天后，腫瘤平均縮小的 55%。但是 Narain 對(duì)這一過(guò)程發(fā)生的原因毫無(wú)頭緒。

　　那是在人類基因組計(jì)劃（Human Genome Project）完成的兩年后，Narain 說(shuō)，當(dāng)時(shí)人們相信癌癥主要是由基因驅(qū)動(dòng)的。在基因組測(cè)序之后，大多數(shù)人相信我們所要做的就是找到對(duì)癌癥負(fù)責(zé)的基因，調(diào)節(jié)它們，然后治愈大部分癌癥。Narain 那時(shí)已經(jīng)成為了米勒醫(yī)學(xué)院皮膚腫瘤學(xué)和療法研究的研究助理，在華人研究者 Sung 「Bob」 Hsia 的指導(dǎo)下工作；Hsia 曾與維生素 K 和雌激素的共同發(fā)現(xiàn)者、諾貝爾獎(jiǎng)得主 Edward Doisy 共事過(guò)。

　　那時(shí)候 Hsia 已近 80 歲了，Narain 回憶道，他會(huì)說(shuō)：『我沒(méi)掌握這些新的基因技術(shù)，但不要忘記生物化學(xué)是人體的基礎(chǔ)。這就是健康延續(xù)或疾病發(fā)作研究的終點(diǎn)?！籒arain 沒(méi)有忘記這些話。他與那些認(rèn)為基因組是所有醫(yī)學(xué)問(wèn)題的答案的科學(xué)家爭(zhēng)論。在 Narain 看來(lái)，基因組只是涉及到蛋白質(zhì)、代謝產(chǎn)物和細(xì)胞脂質(zhì)研究的更大化學(xué)反應(yīng)式的一部分。

　　當(dāng) Narain 將他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果告訴研究了幾十年 CoQ10 的 Hsia 時(shí)，他的這位導(dǎo)師反駁道：這種有脂質(zhì)、酶和線粒體組織的東西不可能能夠殺死癌細(xì)胞，尤其是黑素瘤。你搞砸了這個(gè)實(shí)驗(yàn)。