引言
凍干機設(shè)備在各項指標(biāo)驗證過程中,擱板溫度的均勻性是一項重要的驗證內(nèi)容。產(chǎn)品局部工藝條件的潛在差異可能與被干燥物放置在凍干機內(nèi)不同的位置有關(guān)。擱板若存在溫度分布不均勻現(xiàn)象,產(chǎn)品在凍結(jié)處理的過程中就很可能出現(xiàn)凍結(jié)率不均一的現(xiàn)象,導(dǎo)致產(chǎn)品部分沒有實現(xiàn)完全凍結(jié),從而導(dǎo)致產(chǎn)品在干燥時也出現(xiàn)不均一的現(xiàn)象,甚至造成部分產(chǎn)品的溫度超過了共融溫度,導(dǎo)致凍干處理失敗。由此可見,在產(chǎn)品凍干處理過程中,必須充分保證同一個擱板不同點之間的溫度保持一致,且還要保證不同擱板各個點之間的溫度保持均勻。
1凍干驗證試驗設(shè)備
本次研究主要針對Lyo-20型凍干機進(jìn)行驗證。該凍干機設(shè)置的擱板數(shù)量為11+1,擱板尺寸為1200mm×1490mm×16mm,擱板總面積為20.45m2,擱板間距為100mm,主要使用AIsI316L不銹鋼制作而成。該凍干機制冷系統(tǒng)包括兩臺22kw的MYCoM螺桿式制冷壓縮機、swEP的板式換熱器和硅油循環(huán)系統(tǒng)。制冷劑為R404A,硅油采用DowCorning200(R）F1uid,50CsT.。硅油循環(huán)泵采用GRUNDFos雙頭屏蔽泵,加熱器采用42kw的電加熱器。加熱方式為不銹鋼U型管浸入式加熱,固態(tài)繼電器采用比例控制方式,制冷方式采用制冷劑與硅油在板式換熱器中進(jìn)行熱交換的方式。
在該凍干機擱板溫度均勻性驗證過程中,主要應(yīng)用Kaye溫度驗證儀(整體系統(tǒng)不確定性為0.078℃,k=1）。在測試前,需先完成測溫用Kaye測試探頭的前校準(zhǔn)工作,按被驗證設(shè)備凍干機擱板溫度均勻性精度要求允差≤士1.0℃,測溫探頭通常情況下儀器允差應(yīng)≤士0.33℃或士0.2℃。IRTD溫度標(biāo)準(zhǔn)以及低溫干井也是驗證過程中必備的設(shè)備。
2驗證方法
(1）首先,凍干機每塊擱板板層上各放置5個熱電偶進(jìn)行布點采集,一般按四個角和中心點布置,如圖1所示。
(2）準(zhǔn)備兩臺Kaye溫度驗證儀、5個sIM盒、不少于55根的Kaye溫度驗證儀熱電偶(即測溫探頭）,對凍干機11塊擱板進(jìn)行同步溫度數(shù)據(jù)的采集。在Kaye溫度驗證儀中設(shè)定setup(設(shè)置）,測定點為(-40℃、0℃、40℃）:選擇溫度探頭類型為TYPETTC(0.01）:計算結(jié)果全選:糾偏前允許偏差為1.0℃:糾偏后可接受偏差為0.5℃:IRTD的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)為0.012℃保持2min,溫度探頭的穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)為0.2℃保持3min:Kaye采集頻率設(shè)置為20s,保存為setup。
按規(guī)定連接好Kaye溫度驗證儀,確認(rèn)Kaye測試探頭已按要求插到干井后,調(diào)用設(shè)定好的setup,按Kaye溫度驗證儀操作規(guī)程可自動完成測試用Kaye探頭的前校準(zhǔn)工作。
(3）在具體驗證過程中,按要求選取了擱板上55個不同的點位對其均勻性進(jìn)行驗證,驗證過程中主要設(shè)置了-40℃、0℃、40℃3個測試溫度點,將凍干機程序進(jìn)行合理編輯后讓其完成自動測量。當(dāng)擱板溫度達(dá)到事先設(shè)定的溫度測定點后,還需要保證實際溫度達(dá)到平衡才能開始對擱板溫度進(jìn)行數(shù)據(jù)采集,而這一過程由Kaye溫度驗證儀來完成對各個溫度測定點實際溫度數(shù)值數(shù)據(jù)的采集,在完成溫度數(shù)據(jù)采集后,Kaye溫度驗證儀已將這些數(shù)據(jù)實時存儲到驗證儀中。通常情況下,按采樣周期為1min分別完成各板層溫度均勻性采集數(shù)據(jù)詳細(xì)報告、總結(jié)報告及溫度曲線報告打印。
（4）凍干機上的11塊擱板按照自上往下順序編號,按每塊擱板5個點進(jìn)行布點采集,共同組成55個測量點。在具體驗證過程中,對每個熱電偶均進(jìn)行編號,每個測試用Kaye熱電偶必須牢固在各自銅塊螺孔內(nèi),確保每個熱電偶Tc傳感器頂端與銅塊孔內(nèi)表面有良好接觸,并在配備了熱電偶的銅塊與擱板的接觸面上涂刷真空脂,如需要可對各銅塊采取適當(dāng)措施給予固定,使其不發(fā)生位移。
完成驗證后,Kaye溫度驗證儀及其測試溫度的熱電偶需進(jìn)行后校驗,以確認(rèn)這些熱電偶在整個測試使用期間能夠準(zhǔn)確測量溫度。
3驗證結(jié)果分析
通過驗證儀采集的數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),熱電偶在不同溫度設(shè)定值下,55個不同的采樣點最大的溫度偏差達(dá)到了1.7℃,在此情況下產(chǎn)生最大板層溫度偏差值均小于±0.9℃,從統(tǒng)計數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn),凍干機擱板和板間溫度均勻性的溫度偏差值都沒有超過±1℃。
而通過采樣點實際數(shù)據(jù)進(jìn)行分析對比后可以發(fā)現(xiàn),在不同的溫度設(shè)定值情況下,當(dāng)擱板溫度達(dá)到均衡時,同一個采集點上產(chǎn)生的溫度最大偏差值要比不同采樣點上產(chǎn)生的溫度偏差值小很多。
取設(shè)定溫度值為40℃時,對其采樣點在不同溫度采集時段內(nèi)的數(shù)據(jù)進(jìn)行對比可以發(fā)現(xiàn),在相同時間段內(nèi),整個擱板上55個取樣點產(chǎn)生的最大溫度差值達(dá)到1.7℃,在時間不斷推移的情況下,擱板溫度逐漸趨于平衡,在此情況下,所有擱板上55個溫度采樣點之間的溫差也會逐漸縮小,最小的溫差值達(dá)到了0.3℃。
通過上述驗證過程可知,在本次驗證過程中凍干機擱板實際溫度均勻性指標(biāo)完全達(dá)到了凍干機設(shè)計要求,完全能夠滿足藥品生產(chǎn)的實際需求。
在此情況下,本文主要針對影響擱板溫度均勻性的各種因素進(jìn)行了分析。
（1）擱板設(shè)計及制造因素。本次驗證過程中凍干機擱板主要利用AIsI316L不銹鋼通過焊接制造,在擱板內(nèi)部設(shè)置了實現(xiàn)流體循環(huán)的通道,不同隔板之間主要通過并聯(lián)的方式實現(xiàn)流體循環(huán),所有擱板內(nèi)部的流道長度以及流體流動過程中受到的阻力都是相同的,為擱板的溫度保持均勻提供了基礎(chǔ)。另外,在隔板加工制作過程中必須充分保證其表面滿足±0.5mm的平整度要求。
（2）正確選擇循環(huán)系統(tǒng)部件。主要是選擇導(dǎo)熱油、循環(huán)泵等。其中對于導(dǎo)熱油,要充分保證導(dǎo)熱油具有較寬的溫度適應(yīng)范圍,且充分保證其低溫性能,導(dǎo)熱油的凝固點要低,但是其沸點以及比熱要高,熱穩(wěn)定性要好,不能出現(xiàn)吸收空氣中水分的現(xiàn)象,保證其無毒且不具備腐蝕性和揮發(fā)性等。鑒于此,通常情況下都會選擇黏度較低的硅油。針對循環(huán)泵的選擇,主要看其是否能夠適應(yīng)低溫環(huán)境,且泵的揚程要達(dá)到實際應(yīng)用要求。
（3）控制系統(tǒng)?？刂葡到y(tǒng)的程序編制、溫度探頭的設(shè)置位置以及相關(guān)的溫度儀表選擇,都會對擱板溫度均勻性產(chǎn)生較大的影響。
除上述因素外,還有很多因素會對凍干機擱板溫度均勻性造成影響。
4結(jié)語
綜上所述,本文驗證主要針對凍干機擱板設(shè)置了溫度采樣點,充分利用了Kaye溫度驗證儀對各個溫度采集點信號進(jìn)行同步采集,通過驗證可以發(fā)現(xiàn),該凍干機滿足板層溫度均勻性小于±1℃的要求,符合生產(chǎn)實際標(biāo)準(zhǔn)要求。在凍干機實際應(yīng)用過程中,必須要對凍干機擱板溫度的均勻性進(jìn)行嚴(yán)格驗證,這樣才能保證其滿足實際生產(chǎn)需求,為藥物生產(chǎn)提供基本保障。
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