醫(yī)療應(yīng)用中的幾種滅菌方法及其對(duì)電子元件的影響

引言

得益于半導(dǎo)體和封裝工藝的進(jìn)步，現(xiàn)在的集成電路(IC)被廣泛應(yīng)用于各種設(shè)備，包括醫(yī)療器械。醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域的一項(xiàng)特殊挑戰(zhàn)是需要保持產(chǎn)品無(wú)菌——不含有害污染，例如真菌、細(xì)菌、病毒及孢子類(lèi)。盡管有大量關(guān)于滅菌法及設(shè)備的文獻(xiàn)，但是很少涉及滅菌法對(duì)電子器件的影響。本應(yīng)用筆記對(duì)常見(jiàn)的滅菌法進(jìn)行了比較，并討論了其對(duì)含有電子器件的對(duì)象的適用性。

物理法

有多種物理滅菌法，其中最有效的是將熱、濕和壓力組合在一個(gè)稱(chēng)為高壓蒸汽滅菌器的裝置中。

高壓蒸汽滅菌器滅菌法

醫(yī)療設(shè)備的熱滅菌法早在古羅馬已經(jīng)得到應(yīng)用。蒸汽的存在明顯加速了熱量滲透(蒸汽滅菌)。發(fā)明于1879年的高壓蒸汽滅菌器融合了熱、濕和高壓。

工作原理1

高壓蒸汽滅菌器是類(lèi)似于高壓鍋的容器。將待滅菌的對(duì)象置于其中，然后密封。接著，在高壓下充入高溫蒸汽，從而替代空氣。濕熱通過(guò)酶類(lèi)和結(jié)構(gòu)蛋白的不可逆凝固和變性殺死微生物。實(shí)現(xiàn)這一目的的時(shí)間和溫度取決于壓力及被滅殺的微生物類(lèi)型。經(jīng)過(guò)必要的時(shí)間之后，釋放蒸汽，取出被滅菌的對(duì)象。整個(gè)周期持續(xù)15至60分鐘(批量處理)。

問(wèn)題

高壓蒸汽滅菌器滅菌適合于能承受濕氣、高壓(高于環(huán)境1至3.5個(gè)大氣壓)及高溫(+121℃至+148℃)的對(duì)象。典型例子有外科器械。半導(dǎo)體器件通?？沙惺茏罡?125℃的溫度。然而，嵌入式電池處于高溫下會(huì)大大縮短壽命。采用浮柵技術(shù)的存儲(chǔ)器件，例如EEPROM，對(duì)高溫很敏感。然而，如果規(guī)定數(shù)據(jù)保持能力在+125℃下為10年，就不應(yīng)該破壞數(shù)據(jù)完整性。否則，就可能意外刷新(重寫(xiě))存儲(chǔ)器數(shù)據(jù)，在浮柵上恢復(fù)滿(mǎn)電荷。這適用于激光微調(diào)EEPROM。由于產(chǎn)品數(shù)據(jù)資料中往往不給出微調(diào)類(lèi)型，所以就有必要聯(lián)系廠商獲取詳細(xì)信息。

化學(xué)法

有很多化學(xué)法可用于醫(yī)療領(lǐng)域的滅菌。本節(jié)討論常見(jiàn)的幾種方法?；瘜W(xué)法和物理法可組合應(yīng)用。

環(huán)氧乙烷(ETO)滅菌

環(huán)氧乙烷(ETO)首次報(bào)告于1859年，早在20世紀(jì)初期就在工業(yè)領(lǐng)域占有重要地位。用于保存香料的ETO滅菌法在1938獲得專(zhuān)利。由于幾乎沒(méi)有替代方案可用于對(duì)熱和濕氣敏感的醫(yī)療裝置進(jìn)行滅菌，所以ETO的用途得到了不斷發(fā)展。

工作原理2

ETO滅菌器是一種可容納待滅菌對(duì)象的容器?；镜腅TO滅菌周期包括5個(gè)步驟(蒸汽抽空、氣體注入、擴(kuò)散、抽空，及空氣沖洗)，需要大約2 1/2個(gè)小時(shí)，不包括通風(fēng)時(shí)間(排盡ETO)。機(jī)械通風(fēng)在+50至+60℃下需要8至12個(gè)小時(shí)；也可以被動(dòng)通風(fēng)，但可能需要7天。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對(duì)象(批處理)。ETO與氨基酸、蛋白質(zhì)及DNA發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，阻止微生物繁殖。

問(wèn)題

ETO滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對(duì)象。由于溫度條件為+30°至+60℃，所以ETO滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。此外，該方法有個(gè)不利因素：ETO是一種高易燃、石油基氣體和致癌物。

二氧化氯(CD)氣體滅菌

二氧化氯(CD)發(fā)現(xiàn)于1811年或1814年(這兩年均有列出)，作為造紙行業(yè)的漂白劑得到廣泛應(yīng)用。1988年，EPA將其登記為一種殺菌劑。這為醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用打開(kāi)了大門(mén)。

工作原理4，5

CD滅菌器是一種可容納待滅菌對(duì)象的容器?；镜腃D滅菌周期包括5個(gè)步驟(潮濕預(yù)處理、調(diào)理、產(chǎn)生和供應(yīng)二氧化氯氣體、擴(kuò)散，及通風(fēng))，需要大約2 1/2個(gè)小時(shí)，包括通風(fēng)時(shí)間(排盡CD)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對(duì)象(批處理)。二氧化氯(ClO2)作為氧化劑與幾種細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，包括微生物的細(xì)胞膜。CD通過(guò)從對(duì)象中“盜竊”電子(氧化)，斷開(kāi)其分子鍵，使有機(jī)物細(xì)胞破裂而死亡。由于CD改變微生物結(jié)構(gòu)中的蛋白質(zhì)，酶功能被破壞，導(dǎo)致細(xì)菌快速死亡。CD的威力歸因于對(duì)許多蛋白質(zhì)同時(shí)進(jìn)行氧化侵蝕，因此能防止細(xì)胞突變?yōu)榭剐?。此外，由于二氧化氯的低活性，其制菌作用在存在有機(jī)物的情況下能保持較長(zhǎng)時(shí)間。

問(wèn)題

CD滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌所必需的高溫和蒸汽的對(duì)象。由于溫度條件為+15°至+40℃，所以CD滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。CD氣體在該方法使用的濃聚物中為非易燃性，也非致癌物。它不需要高濃度即可達(dá)到殺死孢子的效果。

過(guò)氧化氫滅菌

過(guò)氧化氫于1818年首次被隔離出來(lái)。它在制藥行業(yè)具有很長(zhǎng)的使用歷史，是環(huán)氧乙烷(ETO)的常見(jiàn)替代品。過(guò)氧化氫有兩種使用方法：a)汽化過(guò)氧化氫滅菌和b)過(guò)氧化氫離子滅菌。

汽化過(guò)氧化氫(VHP)滅菌

工作原理6，7

首先將待滅菌的對(duì)象置于VHP滅菌器中?；镜腣HP滅菌周期包括3個(gè)步驟(包括真空發(fā)生的調(diào)理、H2O2注入和通風(fēng))，需要大約1 1/2個(gè)小時(shí)，包括通風(fēng)時(shí)間(排盡H2O2)。完成通風(fēng)后，取出被滅菌對(duì)象(批處理)。HPV的準(zhǔn)確作用機(jī)理尚待完全理解，并且可能依微生物的不同而有所不同。H2O2通過(guò)生成活性氧粒子，例如羥基，從而發(fā)生氧化應(yīng)激，攻擊多個(gè)目標(biāo)，包括核酸、酶類(lèi)、細(xì)胞壁蛋白質(zhì)及脂類(lèi)。

問(wèn)題

VHP滅菌適合于不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對(duì)象。由于溫度條件為+25°至+50℃，所以VHP滅菌非常適合于含有嵌入式電子的醫(yī)療器械。然而，嵌入式電池可能不能接受真空。VHP的滲透能力不如ETO，并且美國(guó)FDA尚未批準(zhǔn)將該方法用于衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)的醫(yī)療器械滅菌。

過(guò)氧化氫離子滅菌

工作原理1

該方法是化學(xué)與物理法的組合。首先將待滅菌的對(duì)象置于過(guò)氧化氫離子滅菌器中?；镜倪^(guò)氧化氫離子滅菌周期包括4個(gè)步驟(生成真空、H2O2注入、擴(kuò)散和離子放電)，需要大約1至3個(gè)小時(shí)。無(wú)需通風(fēng)。周期完成后，取出被滅菌對(duì)象(批處理)。過(guò)氧化氫離子滅菌主要利用過(guò)氧化氫氣體及在周期的離子階段產(chǎn)生游離基(羥和過(guò)氧游離基)組合作用來(lái)殺滅微生物。

問(wèn)題

過(guò)氧化氫離子滅菌適合不能承受蒸汽(高壓蒸汽滅菌器)滅菌的高溫環(huán)境和蒸汽處理的對(duì)象。所需的真空沒(méi)有VHP滅菌深。盡管+40℃至+ 65℃的過(guò)程溫度很合適，但離子放電階段的13.56MHz射頻能量達(dá)到200W至400W范圍，會(huì)對(duì)嵌入式電子造成影響。過(guò)氧化氫離子滅菌不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對(duì)象。

輻射法

γ射線滅菌8

γ輻射是在1900年研究鐳的輻射時(shí)被發(fā)現(xiàn)的。隨后又發(fā)現(xiàn)了其它源，例如锝99m和鈷60。γ輻射的工業(yè)應(yīng)用始于20世紀(jì)50年代，輻射源為鈷60。鈷60不會(huì)自然發(fā)生，在反應(yīng)器中人工生成。鈷60的半衰期為5.2714年。

工作原理9

待滅菌對(duì)象置于傳送裝置上，將其送至強(qiáng)γ輻射源附近，例如鈷60。待滅菌對(duì)象停止在輻射場(chǎng)后，接受一定的劑量，然后移動(dòng)傳送裝置，繼續(xù)處理下一個(gè)對(duì)象。傳送裝置也可不采用停-走的方式，而是以一定的速度(確保劑量合適)連續(xù)移動(dòng)(連續(xù)處理)。電離輻射產(chǎn)生激勵(lì)、電離，當(dāng)有水存在時(shí)，形成游離基結(jié)構(gòu)。游離基是強(qiáng)氧化(OH、HO2)和還原(H)劑，能夠破壞活細(xì)胞中必不可少的分子。所以，全部三個(gè)過(guò)程均造成必不可少的細(xì)胞成分的裂變，例如酶類(lèi)和DNA。從而造成細(xì)胞死亡。γ輻射的最嚴(yán)重生物損傷形式發(fā)生在γ射線窗內(nèi)，介于3MeV和10MeV之間。鈷60發(fā)射的γ輻射為1.17MeV和1.33MeV水平，稍低于最有效的范圍。

問(wèn)題10

γ輻射可深入照射對(duì)象。它比物理和化學(xué)法快，在高于室溫及標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下發(fā)生。輻照器體積大，用2m厚混凝土墻屏蔽環(huán)境，以防輻射。由于放射衰變的原因，需要定期調(diào)整照射時(shí)間，維持恒定的輻射劑量。除影響活細(xì)胞外，γ輻射還影響高分子材料和半導(dǎo)體。對(duì)電子器件的影響取決于劑量和劑量率。硅材料中大于5000 rad的總離子持續(xù)數(shù)秒到數(shù)分鐘，將長(zhǎng)時(shí)間影響半導(dǎo)體。電路變得不穩(wěn)定，將不再符合技術(shù)指標(biāo)。因此，γ射線滅菌不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對(duì)象。

電子束滅菌11

由于電子束是由電子管(也稱(chēng)為真空管)的陽(yáng)極發(fā)射的，所以最早被稱(chēng)為陽(yáng)極射線。陽(yáng)極射線管(CRT)產(chǎn)生和偏轉(zhuǎn)電子束，掃描熒光屏，發(fā)明于1897年。隨著電視機(jī)的推廣，它變?yōu)橐环N家用電器。在電視機(jī)用的CRT中，用10kV (黑白電視)或25kV (彩色電視)的陽(yáng)極電壓加速成束的電子，電子在到達(dá)屏幕時(shí)返回金屬導(dǎo)體。電子束發(fā)生器與CRT類(lèi)似。然而，加速電壓可能高1000倍，屏幕被由鈦箔制成的窗口所代替，它使電子離開(kāi)真空，但防止來(lái)自于大氣的氣體分子進(jìn)入。電子束用于滅菌始于1956年，當(dāng)時(shí)醫(yī)療器械行業(yè)推動(dòng)了其首次商業(yè)應(yīng)用。

工作原理9，12

待滅菌對(duì)象置于傳送裝置，緩慢通過(guò)電子束發(fā)生器的窗口。選擇傳送裝置的速度，確保輻射劑量合適(連續(xù)處理)。達(dá)到滅菌所需的穿透深度要求能量水平為5MeV至10MeV數(shù)量級(jí)。電子束輻射形成游離基，與高分子發(fā)生反應(yīng)，從而破壞DNA，造成細(xì)胞死亡。該方法能夠破壞所有類(lèi)型的病原體，包括病毒、真菌、細(xì)菌、諸蟲(chóng)、孢子，以及霉菌。

問(wèn)題

電子束輻射沒(méi)有γ輻射的穿透力強(qiáng)。然而，它比γ射線滅菌快，不產(chǎn)生核廢料，在高于室溫及標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下進(jìn)行。電子束對(duì)材料的兼容性比γ輻射更好。當(dāng)直接照射電子元件時(shí)，電子束會(huì)造成電荷累積(ESD)，進(jìn)而造成損壞。因此，電子束不應(yīng)用于含有半導(dǎo)體的對(duì)象。

總結(jié)

醫(yī)療應(yīng)用的滅菌方法有物理、化學(xué)和輻射法。每種滅菌方法都有其特點(diǎn)，可作用于或不能作用于半導(dǎo)體器件。選擇具體方法時(shí)，應(yīng)考慮潛在的副作用，尤其涉及到電子器件時(shí)。

表1匯總了本文討論的方法及其與嵌入式電子的兼容性。二氧化氯對(duì)電子元件沒(méi)有不利影響，總體來(lái)說(shuō)具有最好的電子元件兼容性。環(huán)氧乙烷和蒸汽過(guò)氧化氫對(duì)除電池之外的電子醫(yī)療器械也是非常好的滅菌方法。IC的環(huán)氧封裝材料不會(huì)浸入化學(xué)滅菌劑，因此不會(huì)受到影響。如果需要置于放射性環(huán)境，請(qǐng)參閱JEDEC文獻(xiàn)JEP133C, Guide for the Production and Acquisition of Radiation-Hardness-Assured Multichip Modules and Hybrid Microcircuits。屏蔽可防止x射線和電子輻射，但不防γ輻射。

醫(yī)療應(yīng)用中的幾種滅菌方法及其對(duì)電子元件的影響（電子工程專(zhuān)輯）

表1. 滅菌方法及其兼容性

Sterilization Method Problematic Parameters Compatibility

Autoclave steam High temperature, humidity Can affect floating-gate memory cells (EEPROM); reduces the lifetime of embedded batteries (if any).

Ethylene oxide Flammability, carcinogen The vacuum can affect embedded batteries.

Chlorine dioxide None There are no adverse effects on electronics or batteries.

Vaporized hydrogen peroxide Vacuum The vacuum can affect embedded batteries.

Hydrogen peroxide plasma Vacuum, plasma discharge The vacuum can affect embedded batteries; the RF energy required to generate the plasma may not be compatible to semiconductors.

Gamma ray Radiation, nuclear waste The radiation can damage semiconductors.

Electron beam Radiation The radiation can damage semiconductors.

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