雙聚類的研究與進展

近年來隨著基因芯片和DNA微陣列等高通量檢測技術的發(fā)展，產(chǎn)生了眾多的基因表達數(shù)據(jù)。對這些數(shù)據(jù)進行有效的分析已經(jīng)成為后基因組時代的研究重點。一般的聚類是根據(jù)數(shù)據(jù)的全部屬性將數(shù)據(jù)聚類，這種聚類方式稱為傳統(tǒng)聚類。傳統(tǒng)聚類只能尋找全局信息，無法找到局部信息，而大量的生物學信息就隱藏在這些局部信息中。為了更好地在數(shù)據(jù)矩陣中搜索局部信息，人們提出雙聚類概念，目前這種聚類方法得到了越來越廣泛的應用。

本文對雙聚類提出以來的研究成果進行綜述。從基本思想、性能和雙聚類結(jié)果評價等角度總結(jié)重要的雙聚類算法類型。

1 雙聚類概念

自從基因芯片技術產(chǎn)生以來，大量的生物數(shù)據(jù)需要分析，這些數(shù)據(jù)大多規(guī)格化后以矩陣形式表示和存儲?；蛐酒瑪?shù)據(jù)中隱藏了大量有用的局部模式，為尋找這些信息，CHENG and CHURCH于2000年提出了雙聚類(bicluster)概念[1]，并給出了雙聚類的定義：

定義1：設X為基因集，Y為對應的表達條件集。aij為基因表達數(shù)據(jù)矩陣A中的元素。設I、J分別為X、Y的子集，則(I，J)對指定的子矩陣AIJ具有以下平均平方殘基：

雙聚類的目的就是在基因表達數(shù)據(jù)矩陣中尋找滿足條件的子矩陣，使得子矩陣中基因集在對應的條件集上表達波動一致，反之亦然。不同的雙聚類算法采用不同的方式度量結(jié)果質(zhì)量，所能找到的雙聚類類型是有很大差別的。目前較廣泛的模型有四種：矩陣等值模型、矩陣加法模型、矩陣乘法模型和信息共演變模型。圖1顯示了這幾種模型。

2 雙聚類算法分類

2.1 基于傳統(tǒng)聚類的雙聚類

這是一類最基本的雙聚類方法，以傳統(tǒng)聚類為雙聚類的基礎，基本思想是通過傳統(tǒng)聚類分別對矩陣的行和列進行聚類，然后合并聚類結(jié)果。具有代表性的是GETZ G等人[2]提出的耦合雙向聚類(Coupled two-way clustering)算法。算法開始于初始矩陣，創(chuàng)建兩個集合，一個只包含所有行，另一個只包含所有列。對這兩個集合分別運用分層聚類，以產(chǎn)生穩(wěn)定的行和列的聚類，迭代上述聚類過程來尋找符合條件的穩(wěn)定子集，將每次產(chǎn)生的穩(wěn)定基因子集和條件子集分別加在各自的集合中，如此直到?jīng)]有新的穩(wěn)定的雙聚類出現(xiàn)。基于傳統(tǒng)聚類的算法還有很多，如QU[3]等人采用模糊c均值來尋找相似子矩陣模型，通過分別對行和列應用傳統(tǒng)聚類得到中間結(jié)果，然后合并這些中間結(jié)果得到最終雙聚類。這類算法實現(xiàn)上較為容易，可以根據(jù)不同的需求選擇不同的傳統(tǒng)聚類算法，算法更加靈活。但這類算法無法完全脫離聚類的全局性，不能很好地尋找局部模式。為克服基于傳統(tǒng)聚類算法的缺陷，應該盡量避免傳統(tǒng)聚類的全局聚類的思想。如BHATTA A等[4]提出的BCCA算法就很好地避免了全局聚類，算法基于傳統(tǒng)聚類的一種距離度量方式，即pearson相關系數(shù)，通過計算刪除一些使person相關系數(shù)明顯增加的行列，從而得到雙聚類。但BCCA算法不能尋找波動一致而pearson距離較遠的雙聚類。

2.2 貪心迭代搜索

為擺脫傳統(tǒng)聚類的局限性和更好地提高效率，很多算法采用了貪心迭代搜索方法尋找雙聚類。CHENG and CHURCH首次使用這種方法尋找雙聚類，提出了著名的CC（CHENG and CHURCH）算法[1]。CC算法通過逐步刪除可以使子矩陣的平均平方殘基降低的行和列，得到一個最初的雙聚類，然后逐步添加不會使子矩陣平均平方殘基增加的行和列，得到一個較滿意的雙聚類。為找到更多雙聚類，算法使用隨機數(shù)覆蓋已經(jīng)找到的雙聚類，再進行刪除和添加過程從而得到指定個數(shù)的雙聚類結(jié)果。算法能夠較快地得到用戶指定數(shù)目的雙聚類，但缺陷很明顯，隨機數(shù)替換會改變原始數(shù)據(jù)，造成結(jié)果的不精確，也無法找到重疊的雙聚類，而且容易陷入局部最優(yōu)。YANG[5]等人對CC算法進行了改進，提出了FLOC算法。該算法首先生成一定數(shù)量的種子，然后通過計算添加或刪除某一行或列，每一步盡量使得雙聚類的中間結(jié)果增益改變最大。FLOC算法雖然可以找到可重疊的雙聚類，但雙聚類結(jié)果的好壞與運行時間都很大程度地依賴于初始聚類，而這些初始聚類往往都是隨機產(chǎn)生的。雙聚類的貪心策略效率較高，但聚類結(jié)果容易陷入局部最優(yōu)。為克服貪心策略陷入局部最優(yōu)的缺陷，一些算法首先采用貪心策略尋找雙聚類，然后對找到的雙聚類再應用智能優(yōu)化算法以得到較理想的結(jié)果。如STEFAN等人[6]對CC算法進行了改進，即在添加刪除過程中好的行列有較大保留概率，反之較小，迭代得到的結(jié)果作為種子，應用進化算法優(yōu)化產(chǎn)生較理想的雙聚類。

2.3 雙聚類窮舉策略

嚴格地說,采用窮舉方式尋找雙聚類是不現(xiàn)實的。原數(shù)據(jù)矩陣的子矩陣數(shù)量通常都異常龐大，所以采用窮舉策略尋找雙聚類算法，多數(shù)為窮舉小的子矩陣然后合并這些子矩陣的過程。WANG[7]等人提出的δ-Pcluster算法先找到所有基因?qū)蜅l件對中滿足一定條件的雙聚類，然后根據(jù)條件對的聚類結(jié)果對基因?qū)Φ木垲惤Y(jié)果進行剪枝，以基因?qū)l件上的聚類結(jié)果剪枝，得到較少的小雙聚類構(gòu)建前綴樹，通過后序遍歷尋找雙聚類。δ-Pcluster算法只為加法模型定義了收斂函數(shù)，所以只能限制在加法模型的雙聚類上。LIU[8]等人改進了δ-Pcluster算法，采用多個閾值對應多種雙聚類模式，可以通過定義多種分組函數(shù)，構(gòu)建了一個OPC樹將雙聚類的子結(jié)果添加入OPC樹，通過一次深度優(yōu)先遍歷即可尋找到不同雙聚類模式。SAMBA算法[9]是另一個比較重要的基于窮舉的雙聚類算法，該算法使用統(tǒng)計模型將雙聚類問題轉(zhuǎn)化為一個完全平衡二分圖搜索問題，再尋找基因表達譜模式，即尋找具有波動一致性的子矩陣問題轉(zhuǎn)化為在二分圖中找稠密子圖問題。然而，這一算法的重要意義在于：對于基因表達譜進行雙聚類分析，實質(zhì)上是一個NP-hard問題。所以，使用窮舉策略的雙聚類算法雖然能夠找到較優(yōu)的雙聚類，但算法的時間復雜度會隨矩陣規(guī)模的增大而呈指數(shù)增長。因此必須限制雙聚類矩陣的大小，同時利用算法技巧優(yōu)化窮舉過程，才能保證算法的效率。

2.4 數(shù)學模型方法

利用數(shù)學中較成熟的理論或通過建立模型尋找雙聚類，一直是研究的熱點，也是近年來雙聚類發(fā)展中的一個趨勢。由于雙聚類問題的特殊性，即在矩陣中尋找有規(guī)律的子矩陣，所以可以較容易地轉(zhuǎn)換成數(shù)學模型問題。這類算法中較重要的有LAURA[10]提出的格子模型（Gibbs sampling），它將整個數(shù)據(jù)集建模為基于聚類表達模式的疊加。也就是說，假如一個突出值屬于多個簇，則它等價于這些簇的所有背景值、行影響、列影響的疊加。格子模型更適合確定那些重疊簇，但是這個模型所使用的貪心算法的固有性質(zhì)卻阻礙了這一目標的實現(xiàn)。假設某一值是由多個簇疊加產(chǎn)生的，當確定第一個簇時，實際上這個值受到了所有疊加簇的影響，這意味著這個值將極大地偏離第一個簇的模型。這將導致它被排除到簇外，而實際上它本來是應該在這個簇內(nèi)的。GU等[11]在Gibbs sampling的基礎上提出了貝葉斯雙聚類模型(BBC)，這種是完全基于模型的一種方法，所以不需要任何閾值參數(shù)就能尋找到重疊的雙聚類。Kluger[12]等提出的Spectral Biclustering應用線性代數(shù)技術尋找數(shù)據(jù)中的雙聚類結(jié)構(gòu)，將在一個條件集上波動一致的基因集看做一種隱藏的棋盤模式，使用特征向量計算尋找這種模式。這類算法的共同之處在于將雙聚類問題轉(zhuǎn)化成數(shù)學或其他模型，應用各種方法尋找這些模型。數(shù)學模型方法尋找雙聚類的缺陷也很明顯，就是一種數(shù)學模型只對應一種或少數(shù)的雙聚類類型。表1是對以上四種類型優(yōu)缺點的總結(jié)。

2.5 其他雙聚類方法

另外的一些較重要方法還有采用分治策略尋找雙聚類。其思想是，先將矩陣劃分成若干子矩陣，然后對子矩陣進行雙聚類，最后合并小的聚類而得到最終結(jié)果。這類算法的優(yōu)點是執(zhí)行速度較快，但是缺點是算法可能錯過一些好的雙聚類，因為在發(fā)現(xiàn)它們之前，這些雙聚類可能己經(jīng)被分割。模仿生物現(xiàn)象或自然的進化算法越來越普遍，這些方法在數(shù)據(jù)挖掘和雙聚類中有著廣泛的應用。如DIVINA等[13]將多目標進化算法應用于雙聚類，同時優(yōu)化多個目標，來發(fā)現(xiàn)全局最優(yōu)解。BRYAN等[14]應用模擬退火模型尋找雙聚類，都得到了較好的效果。

3 雙聚類結(jié)果度量

目前雙聚類實驗公認的兩個數(shù)據(jù)集分別是：啤酒酵母細胞周期表達值[15]和人類B細胞表達值[16]。雙聚類結(jié)果質(zhì)量評價標準有可視化和非可視化標準。雙聚類的可視化主要有通過明暗度觀察矩陣結(jié)構(gòu)的熱圖、通過點線連接觀察波動性的坐標圖、通過基因節(jié)點的帶有方向性的連接的表達譜圖。BARKOW等人[17]開發(fā)了一個著名的雙聚類算法平臺，使用其中的熱度圖可以較直觀地看到數(shù)據(jù)矩陣的規(guī)模，通過明暗度大致了解基因表達的強度。其中也實現(xiàn)了坐標圖，這是目前廣泛使用的雙聚類可視化方式，可直觀地看到基因曲線波動的一致性。

非可視化標準往往結(jié)合可視化共同度量雙聚類算法或雙聚類結(jié)果的好壞。不同的雙聚類策略在時間花費上相差很大，又由于雙聚類是NP-hard問題，所以運行時間是度量雙聚類算法好壞的一個重要因素。至于雙聚類個體的質(zhì)量，往往會看它是否接近四種基本模型。平均平方殘基H是度量結(jié)果是否接近模型的較好方式，也是現(xiàn)階段通常采用的度量手段。雙聚類的大小S即包含元素個數(shù)也是判斷雙聚類質(zhì)量的標準，所以有了許多H的演變形式，例如H/S的形式可有效度量結(jié)果，其值越小聚類結(jié)果越好。在整個矩陣上找到多個雙聚類，所以覆蓋矩陣元素的全面性和雙聚類結(jié)果的重疊性也是重要的質(zhì)量評價標準。能否找到可重疊的雙聚類是設計雙聚類算法要考慮的，而結(jié)果是否能有效地覆蓋矩陣中所有元素也是重要的。另外還有其他的雙聚類度量方式，例如在同一雙聚類結(jié)果上發(fā)現(xiàn)了更多屬于這個雙聚類的基因，而這些基因沒有被其他方法發(fā)現(xiàn)。

雙聚類是個較為年輕的研究領域，近十幾年的研究提出了很多有效算法，應用這些算法分析生物芯片數(shù)據(jù)的過程中也發(fā)現(xiàn)了許多有意義的生物學結(jié)果。如今雙聚類領域雖然主要應用于基因表達數(shù)據(jù)，但隨著研究的發(fā)展也將會應用于電子商務等多種領域。由于雙聚類問題本身的復雜性，今后依然是個有挑戰(zhàn)性的研究課題。

參考文獻

[1] CHENG Y, CHURCH G M. Biclustering of  expression data[C]. Proc. Eighth Int’l Conf. Intelligent Systems for Molecular Biology (ISMB’00), 2000:93-103.

[2] GETZ G, LEVINE E, DOMANY E. Coupled two-way clustering analysis of gene microarray data[C]. In Proceed ings of the Natural Academy of Sciences USA, 2000:12079-12084.

[3] Qu Jinbin, MICHAEL N, Chen Luonan. Constrained subspace clustering for time series gene expression data[C]. In 4th International Conference on Computational Systems Biology, 2010:9-11.

[4] BHATTACHARYA A, DE R K. Bi-correlation clustering algorithm for determining a set of co-regulated genes[J]. Bioinformatics, 2009, 25(21): 2795-2801.

[5] Yang Jiong, Wang Wei. Enhanced biclustering on gene expression data[C]. In Proceedings of the 3rd IEEE Conference on Bioinformatics and Bioengineering, 2003:321-327.

[6] BLEULER S, PRELIC A, ZITZLER E. An EA framwork for biclustering of gene expression data[C]. Evolutionary Computation, 2004:166-173.

[7] Wang Haixun, Wang Wei, Yang Jiong, et al. Clustering by pattern similarity in large data sets[C]. Proc. The ACM SIGMOD International Conference on Management of Data, 2002:394-405.

[8] Liu Jinze, Wang Wei. Op-cluster: clustering by tendency  in high dimensional space[C]. In Proceedings of the 3rd IEEE International Conference on Data Mining, 2003:19-22.

[9] TANAY A, SHARAN R, et al. Revealing modularity and organization in the yeast molecular network by integrated  analysis of highly heterogeneous genomewide data[C]. ProcNatl Acad Sic U S A.,2004: 2981-6.

[10] LAZZERONI L, QWEN A. Plaid models for gene expression data[J]. Statistica Sinica, 2002 (12):61-86.

[11] Gu Jiajun, LEE J S. Bayesian biclustering of gene expression data[C]. International Conference on Bioinformatics and Computational Biology, 2007: 25-28.

[12] KLUGER Y, BASRI R, ChANG J T, et al. Spectral biclustering of microarray data：coclustering genes and conditions[J]. Genome Res, 2003,13(4):703-16.

[13] DIVINA F, AGUILAR,RUIZ J S. A multi-objective approach to discover biclusters in microarray data[C]. Proceedings of the 9th annual conference on Genetic and evolutionary computation, 2007: 385-392.

[14] BRYAN K, CUNNINGHAM P, BOLSHAKOVA N. Biclustering of Expression Data Using Simulated Annealing[C].18th IEEE Symposium, 2005: 383-388.

[15] CHO R J, CAMPBELL M J, WINZELER E A, et al. A genome-wide transcriptional analysis of the mitotic cell cycle[J]. Molecular Cell, 1998, 2(1): 65-73.

[16] ALIZADEH A A, Eisen M B, Davis R E, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling[J]. Nature, 2000(403):503-511.

[17] BARKOW S, BLEULER S, PRELIC A, et al. BicAT:biclustering analysis toolbox[J]. Bioinformatics, 2006,22(10):1282-1283.

更多醫(yī)療電子信息請關注：21ic醫(yī)療電子頻道