基因編輯治療讓帕金森病 "力挽狂瀾"!

對于帕金森病，大家并不陌生，傳統(tǒng)療法只能減緩神經(jīng)元的速度，但對于死去的細(xì)胞無力回天，只能治標(biāo)不知本。

從神經(jīng)科學(xué)的角度來說，帕金森病本質(zhì)上是人腦中某個區(qū)域的多巴胺神經(jīng)元大量特異性死亡，這些神經(jīng)元平時負(fù)責(zé)傳遞運動信號，它們一旦死掉太多，來自大腦的運動指令便難以下達(dá)給機(jī)體，于是病人便會出現(xiàn)各種運動障礙與失調(diào)的癥狀。類似這樣因為神經(jīng)元死亡而產(chǎn)生的疾病被稱為“神經(jīng)退行性疾病”。

然而尷尬的是，我們的神經(jīng)細(xì)胞卻偏偏不可再生，死一個少一個，因此對于諸如帕金森病這樣的疾病，傳統(tǒng)療法大多只能通過各種手段減緩神經(jīng)元死亡的速度，對于已經(jīng)逝去的神經(jīng)細(xì)胞則無力回天，可謂治標(biāo)不治本。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們發(fā)現(xiàn)只要適當(dāng)調(diào)控某些基因，就能讓細(xì)胞出現(xiàn)所謂的轉(zhuǎn)分化現(xiàn)象，也就是從一種細(xì)胞變成另一種細(xì)胞。比如說降低Ptbp1基因，就能在體外將其他類型細(xì)胞轉(zhuǎn)換成神經(jīng)元。

人類大腦中膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量在神經(jīng)細(xì)胞的十倍以上，而且還能不斷產(chǎn)生新的，根本就是取之不盡用之不竭。如果將人腦中的膠質(zhì)細(xì)胞變成多巴胺神經(jīng)元，豈不是正好可以頂替帕金森病患者腦中死去的神經(jīng)元，不就能達(dá)到治病的效果了么。

然而理想很豐滿，現(xiàn)實很骨感。對細(xì)胞來說，基因表達(dá)是個非常敏感的事情，多一點少一點都會有問題，而傳統(tǒng)調(diào)控基因表達(dá)的方法往往過于生猛，經(jīng)常會矯枉過正，帶來難以預(yù)料的副作用。更麻煩的是，傳統(tǒng)方法一般只能在細(xì)胞培養(yǎng)皿里面實現(xiàn)對特異類型神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化。

因此如何在體內(nèi)安全地實現(xiàn)神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化來治療不同的神經(jīng)退行性疾病就成了臨床上迫切需要解決的問題。

而這一切在2020年4月8日有了答案。《細(xì)胞》期刊在線發(fā)表了題為《通過CRISPR-CasRx介導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化治療神經(jīng)性疾病》的研究論文。該研究由中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心(神經(jīng)科學(xué)研究所)、上海腦科學(xué)與類腦研究中心、神經(jīng)科學(xué)國家重點實驗室楊輝研究員以及博士后周海波領(lǐng)導(dǎo)完成。

在前幾年，這個團(tuán)隊就設(shè)計了一套基于改造版CRISPR/Cas9的基因激活系統(tǒng)。傳統(tǒng)上，CRISPR/Cas9是一種用來實現(xiàn)靶向切割制定DNA序列的系統(tǒng)，不過研究團(tuán)隊將這個系統(tǒng)中的一部分氨基酸序列做了修改，使之只能精確靶向但不能切割，同時還給它加了一套可以激活基因的外掛，于是，它搖身一變成了能夠精確激活指定基因表達(dá)的系統(tǒng)。

這套系統(tǒng)的好處還在于，它比任何傳統(tǒng)的提高基因表達(dá)的工具都更加“溫柔”，只會對內(nèi)部存在的基因進(jìn)行調(diào)控，而且一旦細(xì)胞轉(zhuǎn)分化完成，便會逐漸功成身退，深藏功與名，不再給這個細(xì)胞惹麻煩。單此一項就大大降低了細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的臨床風(fēng)險。

除此以外，研究團(tuán)隊還把這套系統(tǒng)裝載進(jìn)了一個叫做腺相關(guān)病毒(AAV)的載體當(dāng)中，這些病毒就像是專門為細(xì)胞設(shè)計的快遞盒，可以把這個基因調(diào)控系統(tǒng)精確無誤地遞送到制定的細(xì)胞當(dāng)中，包括活體動物體內(nèi)的細(xì)胞，這樣就解決了傳統(tǒng)技術(shù)只能在培養(yǎng)皿中紙上談兵的問題。

這一次，該研究團(tuán)隊利用了一套稱為CRISPR-CasRx的系統(tǒng)，并設(shè)計了一套可以專門降低膠質(zhì)細(xì)胞中Ptbp1表達(dá)的工具包。他們首先將這套系統(tǒng)用于治療視神經(jīng)節(jié)死亡的小鼠，這些小鼠由于眼中的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡，因此來自眼睛的視覺信號難以傳遞給大腦，只能成為睜眼瞎。

而在給小鼠眼內(nèi)注射這套系統(tǒng)后大約一個月，研究者就在視網(wǎng)膜視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層發(fā)現(xiàn)了由穆勒膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來的不同種類的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，并且轉(zhuǎn)化而來的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞可以像正常的細(xì)胞那樣對光刺激產(chǎn)生反應(yīng)，瞎掉的小鼠也因此恢復(fù)了光明。

在小鼠的視網(wǎng)膜上，紅色圓形的細(xì)胞是再生出的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，可以看到一條一條的紅線匯集到眼睛中間的視盤(左下黑洞區(qū)域)，這是再生出的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)出的軸突，它們將通過視盤傳到視神經(jīng)，然后再到大腦研究團(tuán)隊。

視神經(jīng)部位是連接眼睛和大腦的橋梁。每一條紅色的線是每一個再生出來的視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)出的軸突，通過這里，這些新生軸突將會與大腦中處理視覺信號的區(qū)域正確相連研究團(tuán)隊。

于是研究團(tuán)隊再接再厲，又對患有帕金森病的小鼠測試了這項療法。他們將帶有定向抑制Ptbp1系統(tǒng)的AAV注射進(jìn)小鼠的紋狀體(多巴胺神經(jīng)元就是把多巴胺釋放到這個部位發(fā)揮運動控制等功能的，而帕金森病患者正是因為多巴胺神經(jīng)元死亡而患病的)后，果然檢測到這個區(qū)域的一部分星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化成了多巴胺神經(jīng)元，而小鼠也逐漸恢復(fù)了比較正常的運動能力。

對于神經(jīng)退行性疾病，期待治標(biāo)也能治本！