免疫在新冠肺炎的發(fā)病和治療中啟示
特別是他們陸續(xù)看到中國(guó)在重癥新冠肺炎患者臨床治療方面的報(bào)道，這部分重癥患者怎么治好的、用了什么方法，學(xué)界非常感興趣。
近日，中國(guó)工程院院士、南開(kāi)大學(xué)校長(zhǎng)曹雪濤在《自然—免疫學(xué)綜述》在線發(fā)表了題為《新冠肺炎的免疫病理及其對(duì)于治療的啟示》的評(píng)述文章。
據(jù)悉，《自然—免疫學(xué)綜述》隸屬自然出版集團(tuán)，會(huì)定向向有學(xué)術(shù)影響力的著名科學(xué)家約稿。
此前，曹雪濤已分別于2015年和2019年在該雜志應(yīng)邀發(fā)表兩篇綜述性評(píng)論長(zhǎng)文。其中，2015年發(fā)表的綜述為我國(guó)學(xué)者在此期刊發(fā)表的第一篇綜述性評(píng)論長(zhǎng)文。
此次評(píng)述發(fā)表的寓意如何?應(yīng)該從免疫學(xué)的哪些角度去研究新冠肺炎的機(jī)理和治療問(wèn)題?對(duì)全球抗擊新冠肺炎疫情有何建議?《中國(guó)科學(xué)報(bào)》專(zhuān)訪了曹雪濤，請(qǐng)他就相關(guān)問(wèn)題作出解答。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：《自然—免疫學(xué)綜述》何時(shí)向您提出了此次約稿?約稿的背景和要求是什么?
曹雪濤：3月16日雜志向我約稿，那時(shí)英國(guó)的新冠肺炎疫情開(kāi)始受到各方關(guān)注。
因此，他們希望我從免疫學(xué)的角度向國(guó)際同行介紹新冠肺炎的免疫病理特點(diǎn)以及對(duì)臨床治療和相關(guān)藥物研發(fā)的啟示。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：有別于之前的綜述長(zhǎng)文，這篇評(píng)述為何僅2頁(yè)?您想通過(guò)這篇評(píng)述，陳述什么觀點(diǎn)?
曹雪濤：這是一篇簡(jiǎn)要評(píng)述，而不是綜述，這個(gè)雜志很少刊發(fā)評(píng)述文體。雜志是希望盡快及時(shí)介紹新冠肺炎某一專(zhuān)題方面的相關(guān)情況，供生物醫(yī)學(xué)界同行參考。
其實(shí)，目前很多雜志都開(kāi)設(shè)了新冠肺炎特殊欄目，甚至是投稿的綠色通道。
新冠肺炎是全人類(lèi)面對(duì)的共同挑戰(zhàn)，因此雜志方面提出要求，希望能夠簡(jiǎn)潔明了，快點(diǎn)寫(xiě)好。具體要求是1500字以?xún)?nèi)、10篇參考文獻(xiàn)。我在寫(xiě)稿的過(guò)程中，新冠肺炎相關(guān)的新文章接二連三地發(fā)表，陸陸續(xù)續(xù)我寫(xiě)了3000多字，最后只能刪減。
所以我在評(píng)述最后的致謝中說(shuō)明，由于字?jǐn)?shù)限制，對(duì)未能引用的研究成果表示歉意。
在這篇評(píng)述中集中寫(xiě)了一個(gè)主題，即免疫在新冠肺炎的發(fā)病和治療中起什么作用，圍繞免疫病理，討論免疫調(diào)節(jié)怎么影響新冠肺炎的轉(zhuǎn)歸和治療，從而進(jìn)一步探索新冠肺炎治療的新靶標(biāo)和干預(yù)的新途徑。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：評(píng)述中，關(guān)于中醫(yī)藥治療新冠肺炎療效的內(nèi)容，您引用了個(gè)人與鐘南山院士交流的觀點(diǎn)，并做了標(biāo)注，這是否有特殊原因?
曹雪濤：這部分內(nèi)容，雖然在文中就一句話，其實(shí)是用精煉的語(yǔ)言，表達(dá)了一個(gè)態(tài)度。
中醫(yī)藥確實(shí)為抗擊新冠肺炎疫情發(fā)揮了作用。我和張伯禮院士經(jīng)常交流，他一直在臨床一線應(yīng)用中醫(yī)藥成果治療各個(gè)階段的新冠肺炎患者，取得了令人矚目的臨床效果。
我與鐘南山院士溝通，從他那里獲悉，他的團(tuán)隊(duì)在體外實(shí)驗(yàn)證明中藥能抑制新冠病毒復(fù)制及其誘導(dǎo)的炎癥因子產(chǎn)生的基礎(chǔ)上(已發(fā)表文章)，通過(guò)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，在臨床上也看到了療效(即將發(fā)表文章)。
于是，雜志同意在文中注明中醫(yī)藥治療新冠肺炎有臨床療效，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有正式發(fā)表的臨床療效論文可供引用，經(jīng)與雜志編輯部溝通，決定采取與鐘南山院士“個(gè)人交流”的方式。
文中以鐘南山院士全名的形式引用標(biāo)注，我想這反映出了鐘南山院士作為一位中國(guó)臨床專(zhuān)家的巨大國(guó)際影響力，也體現(xiàn)了中醫(yī)藥在國(guó)際學(xué)界越來(lái)越受到關(guān)注。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：自新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)，您都參與了哪些相關(guān)的研究工作?
曹雪濤：我一直關(guān)注著新冠肺炎相關(guān)研究進(jìn)展，包括病毒學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)以及含抗體和疫苗在內(nèi)的藥物研發(fā)，因?yàn)楦腥久庖咭彩俏业难芯款I(lǐng)域。
在疫情早期，因條件所限我的實(shí)驗(yàn)室并沒(méi)有開(kāi)展新冠病毒的相關(guān)研究，但我一直與許多開(kāi)展相關(guān)研究的實(shí)驗(yàn)室和人員保持交流并提供咨詢(xún)指導(dǎo)，給他們提一些思路建議。
目前，我的團(tuán)隊(duì)成員與醫(yī)院合作正在研究免疫炎癥因子與新冠肺炎病理機(jī)制，也與國(guó)際同行保持著學(xué)術(shù)交流。
此外，我在2月中下旬給中國(guó)工程院遞交過(guò)兩個(gè)新冠肺炎疫情防控的政策建言。其一是關(guān)于建立疫情防控預(yù)警預(yù)測(cè)國(guó)家科技機(jī)構(gòu)的建議。
在本次新冠肺炎疫情中，社會(huì)廣泛關(guān)注“疫情發(fā)展態(tài)勢(shì)”，以及決策層面如何解答“哪些防控策略與干預(yù)措施有效可行且效率較高”，“前瞻性預(yù)判疾控資源保障需求并動(dòng)態(tài)優(yōu)化部署”等。
實(shí)踐證明，疫情參數(shù)及時(shí)采集、相應(yīng)流行病學(xué)數(shù)學(xué)模型分析與醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)技術(shù)體系合理應(yīng)用等相結(jié)合，可以為這些問(wèn)題的解答與疫情的防控提供前瞻性預(yù)警預(yù)判。
我們應(yīng)該有這樣專(zhuān)門(mén)的科技機(jī)構(gòu)，考慮到新冠肺炎疫情全球大流行的趨勢(shì)，成立國(guó)際聯(lián)合研究中心也很有必要。這不僅可以彰顯中國(guó)實(shí)力，也有利于合作共贏，造福全人類(lèi)。
其二是關(guān)于現(xiàn)階段新冠肺炎疫情防控中境外疫情應(yīng)對(duì)、科技攻關(guān)、衛(wèi)生應(yīng)急管理體系相關(guān)問(wèn)題的思考與建議，同時(shí)建議國(guó)家層面長(zhǎng)期堅(jiān)持新冠病毒的相關(guān)研究。
我建議成立一個(gè)專(zhuān)門(mén)實(shí)驗(yàn)室或委托現(xiàn)有國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，長(zhǎng)期穩(wěn)定地研究冠狀病毒的病原學(xué)、免疫學(xué)、疫苗研發(fā)、抗體研制等一系列問(wèn)題。
這不僅僅是中國(guó)所需，也是世界所需。中國(guó)的科學(xué)研究，一定要站在國(guó)際大背景下去談創(chuàng)新與實(shí)踐。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：新冠肺炎患者機(jī)體出現(xiàn)的免疫反應(yīng)，是保護(hù)性的還是致病性的?有研究提示新冠病毒的抗體依賴(lài)性增強(qiáng)作用(ADE)，對(duì)此您認(rèn)為這會(huì)給疫苗開(kāi)發(fā)和抗體治療帶來(lái)怎樣的問(wèn)題?
曹雪濤：感染新冠病毒后，機(jī)體早期啟動(dòng)的天然免疫反應(yīng)起清除病毒的作用，也就是說(shuō)早期的免疫應(yīng)答反應(yīng)肯定是保護(hù)性的，因此出現(xiàn)了輕癥患者很快痊愈的情形。
但是，當(dāng)免疫過(guò)度活化，特別是病毒沒(méi)控制住(突破了免疫防線)，就會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)破壞，從而引發(fā)過(guò)度的炎癥反應(yīng)。
過(guò)度炎癥反應(yīng)和免疫紊亂會(huì)損傷肺部等自身組織，導(dǎo)致免疫病理發(fā)生。
相較于其他病毒感染7~10天即可產(chǎn)生大量抗體，新冠病毒的抗體產(chǎn)生需要更長(zhǎng)的時(shí)間。新冠病毒抗體在體內(nèi)存在多久、能不能起保護(hù)作用，尚待進(jìn)一步研究。
目前一些研究提示，中老年新冠病毒感染者體內(nèi)抗體產(chǎn)生水平較高，但往往中老年人群中發(fā)展為重癥的較多。
此外，還有兩項(xiàng)臨床分析稱(chēng)，新冠病毒抗體水平產(chǎn)生越高的人，病程惡化程度越高、比例越大，這提示可能存在新冠病毒ADE效應(yīng)。
因此，新冠病毒抗體的保護(hù)性和致病性，都是值得深入研究的，這是疫苗研發(fā)和基于抗體治療需要關(guān)注的一個(gè)很重要的問(wèn)題。例如登革熱病毒、呼吸道合胞病毒有ADE效應(yīng)，其疫苗研發(fā)始終存在難題。
其實(shí)，病毒的疫苗研發(fā)和抗體治療一直面臨病毒變異、病毒免疫原性弱導(dǎo)致抗體療效欠佳、抗體結(jié)合后不殺傷病毒反而加強(qiáng)病毒感染ADE效應(yīng)的挑戰(zhàn)。
從這方面考慮，需要更多的獨(dú)立大樣本臨床研究來(lái)證實(shí)或排除新冠病毒ADE的可能性。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：針對(duì)重癥新冠肺炎患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴問(wèn)題，目前都有哪些治療方法?
曹雪濤：細(xì)胞因子風(fēng)暴是重癥新冠肺炎的一個(gè)重要致病因素。IL-6水平升高是嚴(yán)重新冠肺炎合并ARDS患者預(yù)后不良的一個(gè)指標(biāo)，中國(guó)科大組織的臨床試驗(yàn)表明，針對(duì)IL-6受體靶向單克隆抗體療法有效，很多歐洲國(guó)家在模仿應(yīng)用。
這提示，中和單克隆抗體對(duì)抗其他促炎細(xì)胞因子可能也有用，潛在的靶點(diǎn)包括IL-1、IL-17及其各自受體。
此外，細(xì)胞因子下游信號(hào)元件的小分子抑制劑可能有希望阻止細(xì)胞因子風(fēng)暴相關(guān)的免疫反應(yīng)。針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的治療可以借鑒CART細(xì)胞治療。
我們還在重癥新冠肺炎患者中觀察到補(bǔ)體系統(tǒng)激活，這表明如果使用補(bǔ)體抑制劑，可能會(huì)減弱炎癥損傷。希望這些方法能被批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)，造?；颊?。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：您在評(píng)述中提到新冠病毒涉及神經(jīng)內(nèi)分泌—免疫相互作用，這是什么概念?
曹雪濤：眾所周知，病毒感染后天然免疫應(yīng)答釋放的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放糖皮質(zhì)激素和其他神經(jīng)多肽，從而調(diào)控免疫應(yīng)答，這涉及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)相互作用的應(yīng)激性紊亂。
新冠病毒已從人體的呼吸道、糞便、淚液等樣本中分離出來(lái)，也就是說(shuō)病毒感染了多個(gè)組織器官。
近日美國(guó)報(bào)道發(fā)現(xiàn)一名新冠病毒感染者的腦部受損，那么新冠病毒是否能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是否能促進(jìn)炎癥誘導(dǎo)的病理神經(jīng)內(nèi)分泌介質(zhì)的釋放，影響呼吸功能和ARDS的發(fā)病機(jī)制，是促進(jìn)患者康復(fù)還是導(dǎo)致病情惡化，都值得研究。
《中國(guó)科學(xué)報(bào)》：全球抗擊新冠肺炎疫情將是一場(chǎng)持久戰(zhàn)。對(duì)此，您有什么建議?
曹雪濤：在新冠肺炎目前全球大流行的背景下，我們還沒(méi)有找到抗擊新冠病毒的特效藥。
我國(guó)之所以控制住了疫情，最突出的還是我們的社會(huì)組織力，黨中央國(guó)務(wù)院一聲令下，社會(huì)各組織積極響應(yīng)號(hào)召，全國(guó)范圍內(nèi)務(wù)實(shí)參與，同時(shí)科技攻關(guān)及時(shí)跟上，及時(shí)控制住了疫情蔓延，這種制度優(yōu)勢(shì)是國(guó)外難以比擬的。
抗擊疫情，我們面臨很多難題。除了前面提到的種種不確定，我們還需要尋找新冠肺炎病情惡化的危險(xiǎn)因素以及預(yù)判性生物標(biāo)志物。
這樣一旦感染者確診，我們通過(guò)標(biāo)志物的檢測(cè)，能在一定程度上推斷其病情惡化的程度，從而有助于早干預(yù)早治療。
而解決這些難題，自主創(chuàng)新與國(guó)際科技合作顯得尤為重要。
利用網(wǎng)絡(luò)開(kāi)展世界多中心的合作，圍繞重點(diǎn)難點(diǎn)科學(xué)問(wèn)題開(kāi)展聯(lián)合研究，這不僅需要我們?cè)诳箵粢咔闀r(shí)聯(lián)合起來(lái)，疫情結(jié)束后，我們也應(yīng)繼續(xù)這種合作，一起去解決更多的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)難題。
期待進(jìn)一步探索免疫在新冠肺炎的發(fā)病和治療中起什么作用？
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