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[導(dǎo)讀] (文章來源:36氪) 根據(jù) Nature 雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究,斯坦福大學(xué)研究人員開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法,能夠?qū)崿F(xiàn)早期肺癌患者的鑒別篩查。這一方法基于檢測血樣中的腫瘤源性 DNA(即液體活

(文章來源:36氪)

根據(jù) Nature 雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究,斯坦福大學(xué)研究人員開發(fā)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法,能夠?qū)崿F(xiàn)早期肺癌患者的鑒別篩查。這一方法基于檢測血樣中的腫瘤源性 DNA(即液體活檢),也就意味著對肺癌高危人群的篩查,做到了早期且無創(chuàng)。

傳統(tǒng)的肺癌篩查,一般推薦高危群體做 CT 掃描,這種模式已被證明能減少肺癌相關(guān)死亡。不過,由于費(fèi)用高、篩查項(xiàng)目少以及對假陽性的擔(dān)憂,這種篩查的使用度并不高。即使在美國,也僅有約 5% 符合條件的個(gè)體會通過 CT 掃描進(jìn)行肺癌篩查。

而基于液體活檢技術(shù)的血液檢測,是一種當(dāng)前頗受歡迎的癌癥新型檢測方法,但大部分液體活檢的適用對象,往往是癌癥晚期患者,畢竟這些群體的血液中比早期患者擁有更高水平的腫瘤相關(guān) DNA 標(biāo)記。在 Nature 今天發(fā)表的最新論文中,來自斯坦福大學(xué)的 Maximilian Diehn 及其同事,優(yōu)化了一種現(xiàn)有的評估循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA)的測序方法。

他們改善了 DNA 的提取,鑒定出有望作為有效疾病標(biāo)記的變化。研究人員用該方法表明,盡管 ctDNA 在早期肺癌患者體內(nèi)水平很低,卻是一個(gè)很有力的預(yù)后指標(biāo)。

研究人員隨后用這些數(shù)據(jù)改進(jìn)了一種機(jī)器學(xué)習(xí)方法,將其用來預(yù)測血樣中存在的肺癌源性 DNA。在由 104 例早期非小細(xì)胞肺癌患者和 56 例匹配對照組成的初期樣本中,這種方法可以區(qū)分早期肺癌患者與風(fēng)險(xiǎn)匹配的對照;在另一個(gè)由 46 例病例和 48 例對照組成的獨(dú)立驗(yàn)證隊(duì)列中,研究人員確認(rèn)了以上結(jié)果。

近幾年,癌癥液體活檢的表現(xiàn)格外引人關(guān)注。作為體外診斷的一個(gè)分支,液體活檢可以通過非侵入性取樣降低檢測危害,而且高效準(zhǔn)確,性價(jià)比高。即使沒有進(jìn)行治療,癌細(xì)胞也會在正常情況下不斷分裂和死亡。當(dāng)癌細(xì)胞死亡時(shí),它們將 DNA 碎片釋放到血液中,學(xué)會閱讀這些信息,可以使臨床醫(yī)生快速、無創(chuàng)地監(jiān)測腫瘤的存在和大小,患者對治療的反應(yīng)以及腫瘤面對治療時(shí)隨著時(shí)間的發(fā)展變化。

目前,液體活檢的檢測對象有循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs),循環(huán)腫瘤 DNA(ctDNA),循環(huán) RNA(circulating RNA)和外泌體。其中,ctDNA 因研究前景廣闊,受到越來越多的關(guān)注。ctDNA(circulaTIng tumor DNA)是游離 DNA(cell-free DNA,cfDNA)中的一類,帶有特征性標(biāo)記,可通過高通量測序技術(shù)實(shí)現(xiàn)對它的定性、定量和追蹤。

目前已發(fā)現(xiàn)的 ctDNA 特征性標(biāo)記包括位點(diǎn)突變、核小體占有率及甲基化修飾差異,可根據(jù)這些指標(biāo)的差異進(jìn)行腫瘤的早期診斷、動態(tài)監(jiān)測腫瘤的發(fā)生發(fā)展及療效、耐藥檢測、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估和預(yù)后預(yù)測等。

美國斯坦福大學(xué) Maximilian Diehn 教授曾表示,ctDNA 不僅可以診斷實(shí)體腫瘤,而且能夠監(jiān)測治療反應(yīng)以及探查微小殘留病灶、靶向治療耐藥突變,可能是優(yōu)選的無創(chuàng)腫瘤篩查方法?!斑@一領(lǐng)域令人興奮的事件之一是,循環(huán)腫瘤 DNA 可以應(yīng)用于許多不同的臨床情況?!痹谶@項(xiàng)最新研究中,研究人員介紹了一種通過深度測序 (CAPP-Seq) 來分析循環(huán)腫瘤 DNA 的方法,從而更好地實(shí)現(xiàn)癌癥早期篩查和個(gè)性化分析。

研究人員發(fā)現(xiàn),盡管早期肺癌的 ctDNA 水平很低,但在大多數(shù)患者接受治療之前,ctDNA 就已經(jīng)存在,而且它的存在具有很強(qiáng)的預(yù)后意義。研究人員還發(fā)現(xiàn),肺癌患者游離 DNA (cfDNA) 的大多數(shù)體細(xì)胞突變,反映的是克隆性造血突變(突變來自于白細(xì)胞),并且是非復(fù)發(fā)性的。與腫瘤衍生突變相比,克隆造血突變發(fā)生在較長的 cfDNA 片段上,并且缺乏與吸煙相關(guān)的突變特征。

將這些發(fā)現(xiàn)與其他分子特征結(jié)合起來,研究人員開發(fā)并前瞻性地驗(yàn)證了一種被稱為 “血漿中肺癌可能性”(lung cancer likelihood in plasma, lung - clip) 的機(jī)器學(xué)習(xí)算法,可以很好地將早期肺癌患者與風(fēng)險(xiǎn)匹配對照組區(qū)分開來。研究人員表示,這種非侵入性的肺癌篩查方法,將改進(jìn)的分子技術(shù)與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合,以檢測血液樣本中肺癌細(xì)胞來源的 cfDNA 的存在,可以實(shí)現(xiàn)使用血漿檢測出相當(dāng)一部分早期肺癌。

而且不同于以往試圖開發(fā)泛癌種篩查分析的液體活檢研究,研究人員這次把重點(diǎn)放在了非小細(xì)胞肺癌上,利用肺癌特有的特征,來降低了未被識別的混雜因素對檢測結(jié)果的影響。此外,不像以前的研究沒有進(jìn)行驗(yàn)證或使用對照隊(duì)列交叉驗(yàn)證,鈣研究使用獨(dú)立驗(yàn)證,避免了模型過度擬合導(dǎo)致結(jié)果過于樂觀的可能。

研究人員認(rèn)為,Lung-CLiP 的一個(gè)潛在應(yīng)用是作為一種高風(fēng)險(xiǎn)人群的初步篩查,陽性的患者可以進(jìn)一步檢測確診,這可能會增加每年進(jìn)行肺癌篩查的人數(shù),從而拯救更多的生命。
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