人工智能與新藥研發(fā)的結(jié)合 發(fā)力尋找新冠特效藥

經(jīng)過長達一個月的鏖戰(zhàn)，新冠疫情逐漸得到了控制。2月18日，新增治愈首次超過新增確診。此后現(xiàn)存確診人數(shù)開始逐日下降，到2月27日下午，現(xiàn)存確診人數(shù)已經(jīng)降低到了43284人，較上一日再降2413人。

老藥新用是本次抗疫的主力軍。很多抗病毒藥物都被證明對新冠肺炎有一定的治療效果。但是畢竟這些藥物不是針對新冠肺炎研發(fā)，很難憑借一己之力扭轉(zhuǎn)局勢。而進行針對新冠病毒的新藥研發(fā)，似乎又過于漫長。

老藥效果有限，新藥進度緩慢。在這兩難的局面下，人工智能與新藥研發(fā)的結(jié)合，似乎找到了通往答案的又一種選項。

老藥新用治療新冠肺炎，雖然有效卻達不到特效藥級別

部分機構(gòu)做出可能對治療新冠肺炎有效的藥物預(yù)測（中成藥相關(guān)未列入）

2020年1月25日，由蔣華良院士、饒子和院士領(lǐng)銜，中科院上海藥物研究所和上?？萍即髮W聯(lián)合研究團隊發(fā)現(xiàn)一批可能對新型肺炎有治療作用的老藥和中藥。聯(lián)合團隊快速表達了2019－nCoV水解酶（Mpro）并獲得了高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，隨后繼續(xù)利用虛擬篩選和酶學測試相結(jié)合的策略，重點針對已上市藥物以及自建的“高成藥性化合物數(shù)據(jù)庫”和“藥用植物來源化合物成分數(shù)據(jù)庫”進行了藥物篩選，發(fā)現(xiàn)了30多種可能對新冠病毒肺炎治療有效的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥。

這項工作成果是首批被篩選出可能對新冠病毒肺炎有效的藥物。30多種藥物中，包括了12種抗HIV藥物、2種抗RSV藥物、1種抗人巨噬病毒藥物、1種抗精神分裂癥藥物，1種免疫抑制劑以及其他一些藥物和活性天然產(chǎn)物。

在首批藥物披露之后，陸續(xù)有國內(nèi)外的研究團隊披露了自己的分析結(jié)果。藥物類型也主要集中在抗病毒藥物方面。在研究中發(fā)現(xiàn)的幾種藥物，比如李蘭娟院士團隊提出的阿比多爾、武漢病毒所提出的磷酸氯喹等，都在經(jīng)過臨床實踐之后，進入了最新公布的《新型冠狀病毒診療方案（試行第六版）》。

《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中推薦的抗病毒藥物

老藥在臨床實踐中體現(xiàn)了自己的價值，但同時也不斷有聲音提醒，這些藥物雖然對新冠肺炎的治療有一定的幫助，但仍不是專門針對新冠病毒的藥物。在2月18日舉行的發(fā)布會上，鐘南山院士專門就磷酸氯喹的臨床使用發(fā)表了自己的看法。他表示雖然在臨床上有療效，但還是達不到特效藥的級別。

目前為止披露的研究機構(gòu)大多使用的都是傳統(tǒng)的方法，通過體外實驗或者人工分析去尋找針對新冠病毒的特效藥。在如今的新藥研發(fā)領(lǐng)域，雖然很多傳統(tǒng)的方法仍然是研究中的金標準，但是同時也有很多新技術(shù)開始加速新藥研發(fā)，尤其是人工智能技術(shù)的介入，讓新藥研發(fā)過程中處理數(shù)據(jù)的能力發(fā)生了質(zhì)的飛躍。那么在本次新冠肺炎特效藥的搜尋中，人工智能技術(shù)又能起到怎樣的作用？

實際上在老藥的搜尋方面，就已經(jīng)有企業(yè)用到了人工智能技術(shù)。位于英國的AI＋新藥研發(fā)企業(yè)BenevolentAI就使用自己的人工智能技術(shù)找到了巴瑞替尼可能對新冠病毒有抑制作用。

本土的藥物研發(fā)企業(yè)也在積極尋找有效的治療方法，比如中國AI制藥領(lǐng)域的頭部企業(yè)、最近正在募集新一輪融資的晶泰科技，就以不一樣的思路切入研究并分享了成果，為抗擊疫情做出了自己的貢獻。

晶泰科技：從病毒的致病機制與分子結(jié)構(gòu)出發(fā)的老藥新篩，并加速安全高效、抗耐藥的創(chuàng)新藥研發(fā)

對晶泰科技來說，AI模型＋物理思維的深度結(jié)合才能同時滿足藥物研發(fā)速度與精確度的要求，而面對疫情最直接有效的藥物篩選策略，是以云端超算支持物理化學算法搭建病毒模型，再從結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過AI加速尋找到有抗病毒活性的FDA已批準的上市藥物。

晶泰科技的優(yōu)勢是具備領(lǐng)先的量子物理藥物模擬算法、人工智能藥物發(fā)現(xiàn)平臺，并有橫跨多個云平臺的超算資源作為有力支撐，能夠在短時間內(nèi)完成大量高精度的藥物模擬計算。在新冠病毒數(shù)據(jù)尚不充足的情況下，晶泰科技可以從僅有的少量信息出發(fā)，從分子機理層面研究病毒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)與感染機理，從而尋找阻斷感染、治療肺炎的有效途徑。

1月20日，NCBI首次公布了新型冠狀病毒的基因序列，這為構(gòu)造病毒的蛋白結(jié)構(gòu)模型提供了基礎(chǔ)。而從結(jié)構(gòu)出發(fā)的藥物篩選與設(shè)計是以計算為基礎(chǔ)的篩選方法中準確性、成功率更高的方法。當天，晶泰科技成立新冠研究小組，基于基因序列，以非典型性肺炎病毒的同源蛋白晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，對新冠病毒SARS－CoV－2上的關(guān)鍵蛋白搭建三維結(jié)構(gòu)模型，包括影響病毒復(fù)制過程的3CLpro和PLpro，以及與感染患者密切相關(guān)的Spike蛋白受體結(jié)合區(qū)。

2月2日，晶泰科技將這些高精度模型與大量的計算數(shù)據(jù)、研究結(jié)果發(fā)布在自媒體與公司網(wǎng)站上，數(shù)日內(nèi)被下載上千次。這些模型對研究病毒分子機理、設(shè)計與篩選提供了基礎(chǔ)。隨著研究的推進，晶泰科技仍在不時更新可供同行下載的分享內(nèi)容。

基于這些模型，晶泰科技通過分子動力學模擬，發(fā)現(xiàn)病毒Spike蛋白與人體內(nèi)ACE2受體蛋白可以穩(wěn)定結(jié)合，且有較強的親和力。晶泰科技的首席科學家張佩宇博士告訴我們，這一點從計算層面驗證了新型冠狀病毒具有較強的傳播力與人際傳播的可能性。基于該計算方法，判定未來同類病毒的人際傳播風險的分子層面量化模型評估或可在一天內(nèi)完成，可以幫助疫情一線研究者快速、多維預(yù)測疾病威脅。

在藥物研發(fā)的策略選擇上，晶泰科技在老藥新用篩選與新藥從頭設(shè)計兩個方向同時推進著。老藥新用與傳統(tǒng)的新藥研發(fā)相比，推進快，耗時短，藥物的穩(wěn)定性和安全性已經(jīng)通過多重實驗驗證。尤其是在針對突發(fā)傳染性疾病疫情的時候，該策略的優(yōu)點更加突出。在老藥新用的靶點選擇的過程中，晶泰科技決定聚焦病毒上的3CLpro、PLpro和Rdrp這三個參與病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄的重要蛋白靶點。

張佩宇介紹說，這三個靶點也是抑制非典（SARS）病毒與中東呼吸綜合征（MERS）病毒的良好靶點，并且由于他們存在于病毒而不是人體上，相對不容易造成嚴重的副作用。晶泰科技通過其自主開發(fā)的人工智能藥物虛擬篩選平臺ID4（Intelligent Digital Drug Discovery and Development），對已獲FDA批準的2900多個藥物分子和超過10000個中藥成分分子進行了篩選，共得到了183個對這兩個靶點有潛在抑制作用的候選分子。2月5日，晶泰科技又通過高精度的活性預(yù)測和結(jié)構(gòu)評估，將搜索范圍縮小到FDA上市藥中排名最高的38個分子。

“這一候選列表中的藥物還需要進一步的體外細胞實驗與動物模型去驗證活性。出于科學嚴謹性，我們僅對同行公布了我們的篩選結(jié)果。”張佩宇介紹，目前，晶泰科技已經(jīng)購買實驗蛋白，正對老藥新篩的候選分子進行生物化學實驗驗證。

然而老藥新用的辦法有它自身難以克服的局限性。這些藥物并非針對冠狀病毒而設(shè)計開發(fā)，療效往往差強人意，另外也可能在治療新適應(yīng)癥時由于活性問題導致劑量增加，而給患者帶來難以接受的副作用。例如最近報道的洛匹那韋／利托那韋（克力芝）和阿比爾多的臨床療效均不理想。而新藥研發(fā)時間周期更長，研究窗口卻很短。張佩宇坦言，SARS 與MERS至今沒有開發(fā)出有效的藥物和疫苗，其中一大原因是，在藥物研究進入臨床之前，疫情已經(jīng)消退，無法找到足夠的患者入組完成臨床試驗。晶泰科技希望通過其人工智能研發(fā)平臺，通過與其他藥企合作加速新藥的開發(fā)，開發(fā)安全高效并具有潛在廣譜抗冠狀病毒性質(zhì)的抗新冠藥物，在人類與冠狀病毒的長期戰(zhàn)役中發(fā)揮效力。

在新藥從頭設(shè)計上，晶泰科技選擇了冠狀病毒上的Spike蛋白及其他關(guān)鍵蛋白作為自己的突破點，它們被公認是開發(fā)抗病毒藥物有吸引力的靶點。

冠狀病毒的Spike蛋白簡稱S蛋白，其與人體ACE2受體蛋白的結(jié)合是新冠病毒感染人體細胞的關(guān)鍵。在SARS病毒和MERS病毒中，S蛋白也行使著類似的作用。目前在研的疫苗產(chǎn)品中有很多都以S蛋白為基礎(chǔ)。另外在多肽和小分子藥物研發(fā)方面，如果能阻斷S蛋白與ACE2蛋白之間的結(jié)合，也能阻止新冠病毒感染人體細胞，從而達到治療效果。

值得一提的是，2月21日，中國科學院微生物研究所共享了新冠病毒S蛋白受體結(jié)合區(qū)域和ACE2形成復(fù)合物的2．5埃分辨率晶體結(jié)構(gòu)。晶泰科技將自己分子動力學模擬優(yōu)化后的同源模型結(jié)構(gòu)與該晶體結(jié)構(gòu)進行了對比，發(fā)現(xiàn)重合度很高，并且準確預(yù)測了關(guān)鍵殘基部位的構(gòu)象和氫鍵結(jié)合模式。而晶泰科技的相關(guān)結(jié)果早在2月2日就已經(jīng)發(fā)布，比實驗方法快了接近3個星期，對小分子、疫苗和抗體開發(fā)等具有類似的指導意義。

在計算模擬了S蛋白和ACE2蛋白之間的相互作用之后，晶泰科技接下來進一步研究了S蛋白和ACE2的表位，也就是這兩個蛋白直接接觸的位點，來揭示關(guān)鍵的多肽片段和氨基酸殘基。同時還用自由能微擾方法預(yù)測評估了表位上的氨基酸如果發(fā)生突變，會對病毒的傳染性、致病性有怎樣的影響。這一論文的預(yù)印本剛剛已在ChemRxiv網(wǎng)站上發(fā)表。

自由能微擾計算（FEP）是評估藥物小分子和靶點結(jié)合強度的一種高精度算法，是學界公認計算親和力最嚴謹?shù)姆椒ㄖ?，需要的計算量也很大。晶泰科技在這一方法的基礎(chǔ)上開發(fā)獨有的XFEP計算，通過結(jié)合AI算法的加速和優(yōu)化，效率和針對性都有進一步提升。“我們當時為這個項目抽調(diào)了很多資源，甚至還暫停了一個其他方向的研發(fā)項目來推進這個事情。后續(xù)我們還可以做更多的計算，甚至把表位里的每個氨基酸都突變一遍。如果未來再遇到類似的疫情，我們預(yù)期可以在一天之內(nèi)完成對所有關(guān)鍵突變的掃描。這樣就可以提早了解病毒可能發(fā)生的變異對其傳染性和致病性的影響，”張佩宇說。

通過全面的蛋白突變分析，晶泰希望能提早預(yù)知病毒可能的突變情況，并在此基礎(chǔ)上篩選出活性、毒性和關(guān)鍵物理化學性質(zhì)最理想的候選，開發(fā)安全高效、能夠應(yīng)對病毒耐藥性變異和具有潛在廣譜抗病毒性質(zhì)的藥物。要讓藥物兼顧如此之多的方面，可能只有人工智能技術(shù)才能但此重任。

“人工智能最大的優(yōu)勢，是可以顯著擴大新藥的搜索范圍，以幾百萬個有潛在活性的分子骨架作為篩選起點”，張佩宇表示，以AI＋計算化學結(jié)合，綜合考慮多種關(guān)鍵性質(zhì)給候選分子打分，可以一步步接近最理想、最有希望研發(fā)成功的化合物?！拔覀冊诤献鞯男滤幇l(fā)現(xiàn)項目中以這一方法篩選出的活性分子，都在細胞模型中得到了很好的驗證，并且顯著縮短了研發(fā)時間。我們希望這一技術(shù)能在將來的抗病毒藥物研發(fā)中有所應(yīng)用?！?/p>

表位分析的部分主要通過計算物理、計算化學的方式來拿到這些結(jié)構(gòu)，而針對表位推薦抗體或多肽，就要用到更多人工智能的方法了。比如在疫苗研發(fā)方面，什么樣的抗原能與MHC（主要組織相容性復(fù)合體，其蛋白產(chǎn)物就是HLA抗原）分子之間有更好的相互作用，就可以使用AI的方式去預(yù)測。

在抗體藥物研發(fā)方面，AI可以根據(jù)抗體文庫中獲取的信息進行建模，然后進一步進行親和力的計算，幫助提高抗體的活性。傳統(tǒng)方法提高抗體的活性會選擇使用隨機突變的方法，成功率比較低。AI建?？梢詭椭l(fā)現(xiàn)最有利的突變位點，再通過定點突變直接將藥物的活性提高。

在本次疫情的相關(guān)研究中，晶泰科技已經(jīng)與多家研究機構(gòu)、藥企建立合作，開始進行下一步的工作，同時也在加速多個藥企的新冠相關(guān)的研發(fā)項目。晶泰科技已經(jīng)訂購了自己分析出的小分子的樣品和實驗用蛋白，正著手與具備P3評級的合作單位開展進一步的細胞實驗和動物實驗。

2月17日下午，國務(wù)院應(yīng)對新型冠狀病毒感染肺炎疫情聯(lián)防聯(lián)控機制的新聞發(fā)布會上，明確了磷酸氯喹在治療新冠肺炎臨床試驗中展現(xiàn)出的治療效果。隨后在2月19日發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》中，磷酸氯喹就已經(jīng)作為抗病毒治療的可選方案之一被納入。

而在這些消息出現(xiàn)之前，晶泰科技已經(jīng)與眾生藥業(yè)開展了合作，成立氯喹研究攻關(guān)小組，通過自己的藥物模擬技術(shù)基礎(chǔ)對氯喹治療新冠肺炎的分子機理進行了研究。2月18日，在國家相關(guān)機構(gòu)剛剛宣布氯喹療效之后，晶泰科技就發(fā)布了自己的研究結(jié)果。

晶泰科技利用分子層面的模擬和計算對氯喹可能的作用機制進行了分子動力學模擬，嘗試解析氯喹治療新冠肺炎的的基本機理和有效結(jié)合模式，再結(jié)合目前的文獻報道，列出了氯喹治療新冠肺炎的四種可能機理。其中，晶泰科技提出“氯喹通過PLpro抑制新冠病毒的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程”的新的可能機理，并對已有的“氯喹通過干擾ACE2的末端糖基化來削弱病毒與受體的結(jié)合”的假說使用計算和模擬的手段加以驗證。晶泰科技目前已經(jīng)與眾生藥業(yè)開展合作，加速推進實驗驗證。

張佩宇說，“AI模型結(jié)合量子物理、計算化學的藥物模擬技術(shù)在這次疫情響應(yīng)的初期發(fā)揮了關(guān)鍵的作用，幫助我們提高了預(yù)測的速度、精確度和篩選的廣度，為研發(fā)決策提供支持，讓我們可以在接下來的研究中把有限的實驗資源用在刀刃上?！贝饲?，晶泰科技的晶型預(yù)測、藥物固相設(shè)計與篩選技術(shù)已經(jīng)為包括輝瑞在內(nèi)的幾十家藥企提供服務(wù)，并在AI驅(qū)動藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計領(lǐng)域的合作中取得里程碑進展。這次緊急的研發(fā)任務(wù)也讓這支團隊積累了更多抗壓經(jīng)驗，在較短的時間內(nèi)完成了大量多維度的研究工作。

在研究中前行，為未來的疫情預(yù)先做好準備。

無論是疫苗還是新藥，完成臨床前相關(guān)研究才只是邁出了第一步，后續(xù)需要經(jīng)過漫長的臨床試驗證明安全性和有效性之后，才能最終獲批上市。對于像本次新冠病毒肺炎這樣發(fā)展迅速的疫情，一直有人質(zhì)疑現(xiàn)在開始從分子研發(fā)新藥是否只是資源的浪費。

首先，對于AI＋新藥企業(yè)來說，研究本來就是自己發(fā)展中的一部分。本次疫情中處理的數(shù)據(jù)將會被這些企業(yè)沉淀下來，成為自己結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)中的一部分，在未來發(fā)展的某個階段可能還會再有用處。同時這種事件緊任務(wù)重的突發(fā)事件，也正是他們訓練自己團隊和算法的好機會。

除此之外，晶泰科技也坦露了自己對未來的擔憂。

張佩宇認為，這次疫情是對中國藥物研發(fā)行業(yè)快速響應(yīng)能力的最直接的考驗，也暴露了行業(yè)在傳染性疾病研究方面積累的薄弱?！肮跔畈《炯易逡呀?jīng)產(chǎn)生了七種可傳人的變種，下一次爆發(fā)可能只是時間問題。相信在這次疫情之后，中國制藥行業(yè)的關(guān)注點會從少數(shù)幾個重磅靶點擴展到更廣泛的疾病研究范圍。以長遠為計，開發(fā)更具針對性的廣譜抗病毒藥物，才能從根本上制約類似疫情未來可能帶來的危害。同時，我們也看到，疾病的迅速傳播與疾病的研究也越來越不只局限在國境線之內(nèi)。應(yīng)對這類突發(fā)的公關(guān)衛(wèi)生事件需要全球科學家的共同努力與合作?！?/p>

在我們與其他研發(fā)型企業(yè)對話時，也獲得了相同的答案。目前的努力可能在本次疫情上發(fā)揮不出自己的作用。但是在更遠的未來，如果疫情卷土重來，或是又有更棘手的冠狀病毒出現(xiàn)，這些研究將成為基石，幫助我們在未來可能發(fā)生的疫情中，占據(jù)更大的優(yōu)勢。