人類冠狀病毒的前世今生：從哪里來(lái) 又要到哪里去

人類冠狀病毒到底有哪些？它們來(lái)源于哪些動(dòng)物？在人類引起什么疾??？此次新冠病毒肺炎有哪些特點(diǎn)？其診斷、治療和疫苗研制有哪些值得期待的進(jìn)展與突破？全球大流行的走向和終局又是什么？

從2019年12月31日宣布找到新冠病毒到今天，三個(gè)多月以來(lái)人類真實(shí)地見證了這個(gè)病毒。從發(fā)現(xiàn)到全球大流行，疫情的發(fā)展情況能這樣被記錄下來(lái)也是有史以來(lái)第一次。

在這個(gè)過(guò)程中，中國(guó)科學(xué)家做出來(lái)很多的貢獻(xiàn)：比如我們12月30日宣布找到病毒，1月12日測(cè)定核酸序列，然后很快和全世界分享了數(shù)據(jù)。當(dāng)然也有不足之處，1月20日以前我們對(duì)于病毒的流行情況沒有很好地把握，這是將來(lái)值得總結(jié)的。

七種人類冠狀病毒的儲(chǔ)存宿主與中間宿主

新冠病毒是第七個(gè)人類冠狀病毒，這些病毒都是從動(dòng)物來(lái)的。在天然的儲(chǔ)存宿主內(nèi)，有大量不同種類的病毒，一般情況下并不致病或者只引起很輕的癥狀。中間宿主往往是指從儲(chǔ)存宿主到人之間或者到新宿主之間的宿主，中間宿主不一定是病毒的儲(chǔ)存宿主，但是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的適應(yīng)中間宿主也可能變成儲(chǔ)存宿主。

這個(gè)概念好像比較復(fù)雜，舉個(gè)例子說(shuō)，艾滋病毒的儲(chǔ)存宿主就是黑猩猩或者白頂白眉猴，流感病毒的儲(chǔ)存宿主主要是水禽。HIV是有史以來(lái)世界上研究得最清楚的一個(gè)病毒，我們很多研究其它病毒的學(xué)者都可以從HIV的研究中學(xué)習(xí)到一些方法或者一些思路。

上圖是冠狀病毒的結(jié)構(gòu)，以SARS冠狀病毒為例，SARS-CoV-2和它非常類似。結(jié)構(gòu)中黃色對(duì)應(yīng)的是纖突蛋白，綠色是核衣殼蛋白，灰色是膜蛋白，這些蛋白是譜系特異性的，主要是負(fù)責(zé)和宿主相互作用的輔助蛋白。這個(gè)冠狀病毒是單股正鏈的RNA病毒，大概有3萬(wàn)個(gè)核苷酸。它的復(fù)制酶會(huì)被宿主蛋白酶水解，成為多種非結(jié)構(gòu)蛋白。

上圖總結(jié)了人類冠狀病毒的動(dòng)物來(lái)源。人類的冠狀病毒一共有7種，最早的有兩種，一種是229E，一種是OC43。2003年出現(xiàn)SARS，2012年以后出現(xiàn)MERS（中東呼吸綜合征病毒）。過(guò)去冠狀病毒不太受重視，長(zhǎng)期以來(lái)研究都比較少。主要原因是大家認(rèn)為冠狀病毒只會(huì)引起普通感冒，比流感還要弱，229E是這樣，OC43也是這樣。但是SARS的出現(xiàn)完全顛覆了這個(gè)觀念，SARS的致死率達(dá)到將近10%。后來(lái)MER比SARS的致病性更強(qiáng)，病死率達(dá)35%到40%，這些都改變了人類對(duì)冠狀病毒的認(rèn)識(shí)。

2003年SARS爆發(fā)后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了兩種新的人類冠狀病毒，一種叫HKU1，一種叫NL63。這兩種病毒和前面兩種病毒一樣，只引起普通感冒。所以這四種病毒（HKU1、NL63、229E、OC43）不需要其它動(dòng)物宿主，常年出現(xiàn)在人類群體中，我們叫它社區(qū)獲得性人類冠狀病毒。

第七種病毒就是這次發(fā)現(xiàn)的新冠病毒SARS-CoV-2。我認(rèn)為新冠病毒是介于這兩類病毒之間的新病毒，它兼有兩者的特點(diǎn)，所以它將來(lái)到底向哪個(gè)方向走還有待研究和觀察。

這些人類冠狀病毒，經(jīng)過(guò)多年的研究，特別是香港大學(xué)袁國(guó)勇教授、新加坡國(guó)立大學(xué)及杜克大學(xué)王林發(fā)教授、中科院武漢病毒所石正麗教授他們的研究，很清楚地說(shuō)明這些冠狀病毒來(lái)自于蝙蝠。其中這五種很肯定都是來(lái)自于蝙蝠，所以蝙蝠就是這些病毒的儲(chǔ)存宿主。其中有一些我們也知道了它們的中間宿主，最清楚的就是MERS的中間宿主單峰駱駝。229E的中間宿主可能是羊駝，也可能是駱駝，或者直接從蝙蝠傳染人。管軼教授找到SARS-CoV的中間宿主是果子貍。SARS-CoV-2的中間宿主有可能是穿山甲，但并無(wú)定論。0C43和HKU1，一般認(rèn)為它們來(lái)自鼠類，0C43的一個(gè)重要的中間宿主是牛。

再回過(guò)來(lái)說(shuō)一下MERS-CoV的中間宿主單峰駱駝，MERS-CoV最早來(lái)源于蝙蝠，但是病毒在駱駝里已經(jīng)適應(yīng)了，所以駱駝從一個(gè)中間宿主也變成了儲(chǔ)存宿主。該病毒感染駱駝后致病性比較低，不會(huì)把駱駝殺死。

有一個(gè)重要的信息要提醒大家注意，這四種現(xiàn)在只引起普通感冒的人類冠狀病毒，它們以前是怎么樣的呢？有歷史記載的線索表明，OC43在1890年前后從牛傳播到人，牛的OC43病毒和人的很像。1890年前后當(dāng)時(shí)也有一次呼吸道病毒的全球大流行，病征有點(diǎn)像SARS-CoV-2，是比較嚴(yán)重的。所以有一種觀點(diǎn)認(rèn)為，只引起普通感冒的這四種病毒，當(dāng)它們第一次從動(dòng)物傳到人的時(shí)候，也引起過(guò)一次比現(xiàn)在癥狀要嚴(yán)重的全球大流行，這也是回顧人類冠狀病毒的歷史給我們的一些啟發(fā)。

關(guān)于人類冠狀病毒來(lái)自蝙蝠的證據(jù)是由華人科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)的，2003年SARS發(fā)生以后很多科學(xué)家仍然堅(jiān)持追蹤做深入的研究，不是停留在表面功夫，這些是非常值得我們欽佩的。這兩組主要的科學(xué)家，第一組是香港大學(xué)袁國(guó)勇教授、胡釗逸教授和劉嘉珮教授，另一組是當(dāng)時(shí)在澳大利亞的王林發(fā)教授，石正麗教授那時(shí)也在他實(shí)驗(yàn)室，石正麗教授后來(lái)也一直堅(jiān)持研究蝙蝠病毒，是中國(guó)內(nèi)地在此領(lǐng)域內(nèi)最優(yōu)秀的科學(xué)家之一，他們兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的奠基性貢獻(xiàn)，說(shuō)明蝙蝠是多種人類冠狀病毒的一個(gè)進(jìn)化上的儲(chǔ)存宿主。當(dāng)然除了冠狀病毒，蝙蝠也是很多其它人類病毒的儲(chǔ)存宿主。蝙蝠是唯一會(huì)飛的哺乳動(dòng)物，抗病毒能力特別強(qiáng)，感染后產(chǎn)生的干擾素特別多。

單峰駱駝是MERS冠狀病毒的中間宿主，在中東地區(qū)的單峰駱駝里常年都找到MERS病毒，它由中間宿主變成了儲(chǔ)存宿主。而SARS-CoV只在特定的野生動(dòng)物市場(chǎng)找到，果子貍受感染后也有癥狀。在農(nóng)場(chǎng)飼養(yǎng)的或者天然的果子貍體內(nèi)也找不到SARS病毒。因此推斷果子貍可能是SARS病毒的一過(guò)性中間宿主，其重要作用是通過(guò)把病毒傳給人而擴(kuò)大人類的感染規(guī)模。

MERS-CoV則是每次由駱駝反復(fù)傳給人，在人里面有限傳播，并沒有在人里面立足。SARS也是一樣，我們采取了果斷的措施把果子貍控制以后就沒有再發(fā)生果子貍傳給人的情況了。MERS不是這樣，中東地區(qū)的人民和駱駝的關(guān)系太密切了，他們不能把所有的駱駝都?xì)⒌?，因此?012年一直到現(xiàn)在它還是不斷散發(fā)性地傳染給人。這就是MERS和SARS的情況。這兩種病毒在人里面是不會(huì)持續(xù)傳播的，傳幾代以后就不復(fù)存在了。

SARS-CoV-2是什么情況呢？石正麗教授在發(fā)現(xiàn)這個(gè)病毒不久以后，在中華菊頭蝠里找到了一個(gè)和SARS-CoV-2有96%同源性的病毒。這種情況和SARS-CoV是非常相像的，袁國(guó)勇教授和王林發(fā)教授也在蝙蝠中找到和SARS-CoV有95%同源性的病毒。對(duì)于中間宿主來(lái)說(shuō)，在果子貍里面找到與人的SARS病毒99.9%相似的病毒，但是在穿山甲里面，特別是從馬來(lái)西亞或者東南亞走私到中國(guó)來(lái)的穿山甲，其攜帶的β冠狀病毒和SARS-CoV-2只有90%左右的同源性，比蝙蝠病毒還低。但是也不是說(shuō)完全沒有貢獻(xiàn)，它的受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和人的SARS-CoV-2比較相似。所以蝙蝠和穿山甲中發(fā)現(xiàn)的兩種病毒和人里面發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2到底是何種關(guān)系，還需要更多的研究才能夠解答。

我們研究病毒的人，很多都想到HIV里面找一些答案或者找靈感和思路。經(jīng)過(guò)很多病毒學(xué)家多年的追蹤，他們發(fā)現(xiàn)目前在人里面有兩種HIV：HIV-1和HIV-2。其中HIV-1來(lái)自于黑猩猩，HIV-2來(lái)自于白頂白眉猴。但是再深入的追蹤后發(fā)現(xiàn)其中還有很復(fù)雜的關(guān)系。我們比較它們基因組的差異、進(jìn)化關(guān)系、地理位置是否重合等，最后找出了原因，人們食用動(dòng)物或者拿它們當(dāng)寵物造成了病毒從動(dòng)物到人的傳播。

我們將宿主和病毒全基因組進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)新冠肺炎病毒和蝙蝠RaTG13是最接近的，跟馬來(lái)西亞的穿山甲相似度要遠(yuǎn)一些。但是如果我們只比較它們的受體結(jié)合域情況，會(huì)發(fā)現(xiàn)跟菊頭蝠相比，新冠病毒跟穿山甲更相似一些。蝙蝠全基因組和新冠更像，但是受體結(jié)合域只有75%的同源性，而穿山甲全基因組只有90%同源性，但是受體結(jié)合域達(dá)到97%，這個(gè)工作也是管軼教授和林贊育博士作出的重要貢獻(xiàn)。

新冠病毒動(dòng)物溯源

如何解決SARS-CoV-2的動(dòng)物溯源問(wèn)題？如果真正要解決這個(gè)問(wèn)題，就要在動(dòng)物體內(nèi)找到與新冠病毒全基因組同源性達(dá)99%以上的病毒。如果說(shuō)它最早來(lái)自于蝙蝠，那么在蝙蝠里面找到一個(gè)和新冠達(dá)到99%以上同源性的病毒就能夠提供一個(gè)證據(jù)。如果說(shuō)它直接來(lái)自于穿山甲，那就要在穿山甲里面找到一個(gè)全基因組和它非常相像的病毒。因?yàn)楝F(xiàn)在找到的是馬來(lái)西亞的穿山甲，也可能別的區(qū)域的穿山甲里面可以找到更加接近的，現(xiàn)在還不清楚。

上圖是七種人類冠狀病毒之間的比較，包括HKU1、SARS、MERS，當(dāng)初我們繼續(xù)做溯源工作已經(jīng)在蝙蝠中找到了HKU9、HKU4，曾經(jīng)預(yù)測(cè)這些蝙蝠病毒可能將會(huì)在人類群體中找到。果然，幾年后在中東就發(fā)現(xiàn)和HKU9最相似的MERS冠狀病毒，這也是胡釗逸教授和劉嘉珮教授長(zhǎng)期堅(jiān)持做蝙蝠病毒研究的成果，為后來(lái)MERS冠狀病毒的研究、診斷和溯源提供了很重要的線索。所以我們做動(dòng)物溯源的工作還是有一定的意義。

冠狀病毒是如何進(jìn)行復(fù)制的？

冠狀病毒的復(fù)制過(guò)程大部分是從小鼠肝炎病毒了解到的。ACE2受體是SARS-CoV和SARS-CoV-2病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞的受體，進(jìn)入細(xì)胞后，病毒脫殼，正鏈RNA變成負(fù)鏈RNA，負(fù)鏈RNA再變回基因組正鏈RNA，這叫復(fù)制。然后由負(fù)鏈RNA轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生一些亞基因組mRNA，翻譯成蛋白，然后組裝成病毒顆粒，最后釋放，這是病毒復(fù)制的完整過(guò)程?，F(xiàn)在有應(yīng)用的一些抗病毒的藥物，其實(shí)都是抑制它不同的作用點(diǎn)。

上面表格中比較了七種不同冠狀病毒的特點(diǎn)，潛伏期多數(shù)在一周內(nèi)，MERS和SARS稍微長(zhǎng)一點(diǎn)，SARS-CoV-2大部分還是比較短的，介于這兩者之間。人類冠狀病毒有季節(jié)性，但是SARS-CoV-2是否具備季節(jié)性還是未知的。但總體來(lái)講它的致死率是比較低的，前段時(shí)間全世界的統(tǒng)計(jì)致死率只有3.5%，現(xiàn)在可能更高了一些。

人類的冠狀病毒229E、OC43、NL63和HKU1，它們?cè)谌祟惱锩嬗蟹浅：玫倪m應(yīng)性，不需要?jiǎng)游镏虚g宿主就已經(jīng)在人里面?zhèn)鞑チ恕Ｋ鼈儠?huì)引起普通感冒，可以在社區(qū)里面獲得，常年在人里面存在。它會(huì)造成感染，而且傳染性非常強(qiáng)。但是SARS和MERS需要一個(gè)動(dòng)物的中間宿主，它們還沒有完全適應(yīng)，致病性比較強(qiáng)，致死率比較高，但是人傳人不能夠持續(xù)，用隔離的方法能夠很有效地控制。SARS-CoV-2是介于兩者之間的，它與SARS-CoV很相似，但是傳染性更強(qiáng)而致病性更低，不過(guò)致病性仍舊要比其它的人類冠狀病毒高。

講到新冠病毒，特別要指出的是袁國(guó)勇教授和陳福和博士，他們從1月10日開始就進(jìn)行了深入細(xì)致的家系研究，這需要非常有好的洞察力、領(lǐng)導(dǎo)才能以及求真務(wù)實(shí)的精神。大家可能沒有注意到這項(xiàng)工作的重要意義，他們?cè)?月17日就完成了這個(gè)工作，他們發(fā)現(xiàn)了什么呢？第一，以確鑿證據(jù)提出來(lái)病毒可以人傳人，而且在家庭范圍內(nèi)，它的傳播率達(dá)到83%。在深圳的7個(gè)人里面，6個(gè)人被感染了，再回溯他們的家庭，包括在武漢的成員在內(nèi)共有83%受感染，確切表明病毒的傳染性比較強(qiáng)。同時(shí)他們也注意到患者有腹瀉癥狀，而且還找到了一個(gè)無(wú)癥狀的10歲男孩，但是核酸檢測(cè)陽(yáng)性。我們現(xiàn)在有8萬(wàn)多確診病例，但是他們最早在1月初的時(shí)候就把病毒的流行特點(diǎn)和重要特性全部都搞清楚了。最早收治的病例是1月10日，里面有一個(gè)無(wú)癥狀的感染者。

他們的工作非常值得大家比贊，對(duì)逆轉(zhuǎn)疫情防控的被動(dòng)局面作出了關(guān)鍵性貢獻(xiàn)，為國(guó)家制定正確的防控策略提供了科學(xué)依據(jù)。由此可見，無(wú)論是基礎(chǔ)的還是臨床的工作，其實(shí)對(duì)于疫情防控都可以起到重大作用的。這個(gè)工作也體現(xiàn)了香港大學(xué)的價(jià)值和香港大學(xué)深圳醫(yī)院的重要地位和作用。

加強(qiáng)對(duì)無(wú)癥狀攜帶者的監(jiān)測(cè)和研究，從1月17日發(fā)現(xiàn)至今我不斷呼吁，還有其他很多科學(xué)家也在呼吁，現(xiàn)在我們終于重視了。我們要注意他們的病毒載量是高是低？?jī)烧弑壤绾?？病毒的釋放情況如何？這些都是非常值得弄清楚的。除了無(wú)癥狀的外，還有一些在潛伏期就有傳染性的，還有一些病人癥狀非常輕的，這些人的病毒傳播情況也需要引起重視。

這些無(wú)癥狀者到底是什么情況？我認(rèn)為有兩種情況，一種是像儲(chǔ)存宿主一樣，是不致病的。像流感病毒在水鳥里是無(wú)病的，艾滋病在黑猩猩和白頂白眉猴里也是不致病的。而人類冠狀病毒也有比較多的無(wú)癥狀攜帶者，一種情況可能是他們抗病毒反應(yīng)比較強(qiáng)，病毒的復(fù)制受到一定抑制，這種情況下他們的病毒載量是比較低的。另一種情況是比較糟糕的，HIV在猴子和黑猩猩里面，病毒的復(fù)制和免疫反應(yīng)脫鉤了，雖然被感染了，但是免疫反應(yīng)很弱，這種情況下他們的病毒載量就比較高，也比較危險(xiǎn)。這兩種情況所占的比例非常值得弄清楚。

冠狀病毒如何進(jìn)行特異性診斷

特異性診斷還是靠逆轉(zhuǎn)錄PCR，即聚合酶鏈反應(yīng)來(lái)檢測(cè)病毒的核酸。如果用抗體檢測(cè)，可以使用膠體金的辦法檢測(cè)抗體的IgG和IgM，也可以使用ELISA檢測(cè)抗原抗體?，F(xiàn)在最重要的還是依賴核酸檢測(cè)，抗原抗體的檢測(cè)剛剛開始，抗原試劑質(zhì)量還要獲得國(guó)家批準(zhǔn)。其中有一個(gè)問(wèn)題是復(fù)陽(yáng)，有些人發(fā)現(xiàn)核酸檢測(cè)兩次陰性以后過(guò)一段時(shí)間再檢測(cè)呈陽(yáng)性，這是為什么呢？我認(rèn)為這種情況最大的可能還是沒有測(cè)準(zhǔn)，就是說(shuō)檢測(cè)為陰性的時(shí)候這個(gè)病毒還沒有被清除。而且在新冠治療方面我們注意到，病例里面使用類固醇激素相當(dāng)普遍，而某一些中藥也有類似類固醇的特性。國(guó)際上已經(jīng)知道對(duì)其它冠狀病毒來(lái)說(shuō)類固醇激素的使用會(huì)延長(zhǎng)病程，病程的延長(zhǎng)對(duì)疾病的預(yù)后是否有影響還值得進(jìn)一步研究。之前SARS-CoV發(fā)現(xiàn)在腸胃道一直有病毒的釋放，持續(xù)時(shí)間短則一個(gè)月，最長(zhǎng)可達(dá)兩三個(gè)月。因?yàn)槟c道黏膜免疫的關(guān)系，即使血液里已經(jīng)有中和抗體也不能保護(hù)腸道。

上圖是核酸抗原抗體的變化，以HIV為例，它的RNA是紅色的峰，抗原是綠色的峰，抗體是藍(lán)色的峰。

上圖是RT-PCR檢測(cè)方法，主要是通過(guò)熒光定量PCR作出檢測(cè)，是我們現(xiàn)在做特異性診斷的看家法寶。

上圖是使用膠體金的辦法做抗體檢測(cè)。

當(dāng)然還可以用更簡(jiǎn)便的方法就是ELISA，既可以測(cè)抗體，也可以測(cè)抗原，如果要測(cè)抗體就要生產(chǎn)高質(zhì)量的抗原，如果要測(cè)抗原就要有高質(zhì)量的抗體。

新冠病毒該如何治療

其中一種辦法是老藥新用，使用干擾素、利巴韋林、RNA聚合酶的抑制劑、瑞德西韋以及恢復(fù)期的血清。美國(guó)FDA最新緊急批準(zhǔn)了兩個(gè)藥品用于新冠治療，一個(gè)是恢復(fù)期血清，另一個(gè)是磷酸氯喹。我們從第一版到第七版的診療里面都還允許使用類固醇，我想重點(diǎn)講一下我對(duì)這個(gè)問(wèn)題的分析和看法。

先來(lái)看一下這些藥的作用機(jī)理，利巴韋林是抑制mRNA帽的合成，從而阻斷病毒RNA的轉(zhuǎn)錄，所以它是廣譜抗病毒。干擾素有顯著抗病毒的活性和免疫調(diào)節(jié)的活性。磷酸氯喹對(duì)自噬過(guò)程有些影響。

人體是靠自身免疫來(lái)戰(zhàn)勝病毒的，但是免疫反應(yīng)同時(shí)引發(fā)了癥狀，包括細(xì)胞因子風(fēng)暴以及肺的炎癥。我們大部分藥是抗病毒藥，把病毒消除了，這些癥狀都會(huì)減緩。大家知道類固醇激素抗炎癥反應(yīng)立竿見影，但是抑制住免疫，就無(wú)法控制住病毒了，反而會(huì)大量增長(zhǎng)。因此我從2004年開始就一直非常反對(duì)用類固醇治療SARS或者新冠。

我們從文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)瑞德西韋對(duì)一般的社區(qū)獲得性冠狀病毒都有效，對(duì)于SARS-CoV和MERS-CoV也有效，也找到了它的作用位點(diǎn)主要是聚合酶以及具有校正功能的外切核酸酶。

再講激素，激素對(duì)冠狀病毒的作用，很久之前就有很好的研究。1964年發(fā)表于PNAS的工作，發(fā)現(xiàn)老鼠或者細(xì)胞不能被小鼠肝炎病毒感染的，如果給予激素馬上就能被感染。1969年發(fā)表于Gut的論文，從細(xì)胞水平到動(dòng)物水平都進(jìn)行了非常細(xì)致的研究。

我想提醒大家注意的是，他們看到高劑量類固醇促進(jìn)病毒復(fù)制并增強(qiáng)病理反應(yīng)的效果最強(qiáng)，但即使每天僅使用低劑量的0.05mg氫化可的松或者0.1mg的潑尼松龍仍然可以看到對(duì)病毒復(fù)制的刺激效應(yīng)。類固醇的使用能刺激病毒復(fù)制增加50到1000倍。對(duì)于SARS-CoV，當(dāng)年香港總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)也是認(rèn)為類固醇使用會(huì)造成更多的死亡，而且病情也更嚴(yán)重。對(duì)于MERS的研究也清楚表明類固醇會(huì)延長(zhǎng)病毒的清除。

我們從HIV里面可以學(xué)到很多，從HIV的復(fù)制周期來(lái)看，抑制病毒融合有抗融合的藥，抑制受體結(jié)合有抗受體結(jié)合的藥，然后有逆轉(zhuǎn)錄酶和蛋白酶的抑制劑。蛋白酶抑制劑能用于HIV也可以用于新冠。姜世勃教授就是這方面的先驅(qū)者，通過(guò)了解病毒表面的蛋白和細(xì)胞受體之間相互作用，然后抑制病毒和細(xì)胞的融合。

姜教授研發(fā)的藥物主要抑制病毒表面的纖突蛋白中的兩個(gè)螺旋區(qū)HR1和HR2之間的相互作用，抑制了它們的相互作用就可以達(dá)到抗病毒的效果。同樣的原理可以應(yīng)用到新冠，這些都是很值得我們研究的方向。

我們從HIV可以借鑒這些治療藥物，包括抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞的藥物、蛋白酶抑制劑、復(fù)制酶抑制劑、解旋酶抑制劑、細(xì)胞標(biāo)靶藥物以及抗炎的藥物，這些都是值得研究和試用的?？寡姿幬镏杏邪捉樗?受體的抗體，能夠抑制白介素6作用，目前用于抗擊新冠的細(xì)胞因子風(fēng)暴已經(jīng)有比較好的效果。而細(xì)胞的標(biāo)靶藥物中，TMPRSS2蛋白酶可以把SARS-CoV或者SARS-CoV-2的纖突蛋白切割成S1和S2，抑制此酶也確實(shí)有抑制病毒復(fù)制的作用。

下面簡(jiǎn)單講講疫苗。疫苗包括多種類型，有滅活疫苗，有死疫苗，有一些是用載體送遞的，還有一些亞單位疫苗，蛋白質(zhì)疫苗，DNA疫苗和mRNA疫苗。

脊髓灰質(zhì)炎病毒的預(yù)防最初是用滅活疫苗或者減毒活疫苗。疫苗的研制過(guò)程數(shù)以年計(jì)，過(guò)去很多病毒學(xué)家終生就做了一兩個(gè)疫苗，他們留下來(lái)的就是我們的財(cái)富。

DNA疫苗，可以用不同方式送遞，可能是裸露的DNA，也可能把它包被進(jìn)納米顆粒。DNA疫苗可以直接作用于抗原呈遞細(xì)胞，或者間接做肌肉注射/皮下注射后再把抗原呈遞給抗原呈遞細(xì)胞，去激活B細(xì)胞和T細(xì)胞，分別激活抗體免疫和細(xì)胞免疫。所以DNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)是可以同時(shí)激活細(xì)胞免疫和體液免疫。

DNA疫苗的優(yōu)點(diǎn)是相對(duì)蛋白質(zhì)疫苗研制比較容易，但缺點(diǎn)是免疫原性特別差。因?yàn)镈NA會(huì)整合，為了解決這個(gè)問(wèn)題又研發(fā)了mRNA疫苗，從cDNA產(chǎn)生mRNA，或者這個(gè)mRNA可以用體外轉(zhuǎn)錄甚至合成的方法做出來(lái)，然后通過(guò)mRNA直接在細(xì)胞質(zhì)里表達(dá)出蛋白，蛋白的抗原傳遞給呈遞細(xì)胞去激活免疫。當(dāng)然我們?cè)黾觤RNA送遞的辦法，可以用這種脂質(zhì)體的納米顆粒包成像病毒一樣增加其穩(wěn)定性和抗擊RNA酶的能力。

mRNA疫苗是美國(guó)第一個(gè)批準(zhǔn)做人體安全性試驗(yàn)的疫苗。我們國(guó)家批準(zhǔn)的是一個(gè)腺病毒疫苗，我們利用腺病毒載體去呈遞新冠的纖突蛋白，但需要注意腺病毒是否會(huì)引發(fā)免疫反應(yīng)。這些方法都可以用于研發(fā)新冠疫苗，最簡(jiǎn)單的當(dāng)然是滅活疫苗。把病毒收集起來(lái)用福爾馬林或者紫外照射殺死來(lái)制備滅活疫苗，但是安全性有隱患。

過(guò)去SARS疫苗有一些已經(jīng)進(jìn)行了人臨床試驗(yàn)，有一定效果。但是安全性和有效性還是值得研究。比較有挑戰(zhàn)性的是制備一個(gè)減毒活疫苗，減毒活疫苗的優(yōu)點(diǎn)是可以刺激全面的免疫反應(yīng)?；蛘咧苽鋪唵挝灰呙纾槐磉_(dá)一些病毒的亞單位。或者是利用病毒載體制備的疫苗，例如此次利用腺病毒表達(dá)纖突蛋白的疫苗。

目前的情況下每一種疫苗都值得嘗試，哪一種能成功我們就用哪一種。新型的疫苗中涉及到重組DNA、二代測(cè)序或者結(jié)構(gòu)生物學(xué)都可以使疫苗做得更好。即使疫苗不是很理想，但是有好的免疫效果還是可以使用。