迄今為止最多！新型小鼠與人類胚胎嵌合體中 含有高達(dá)4%的人類細(xì)胞
北京時間6月2日消息，據(jù)國外媒體報道，嵌合體（chimera）一般是指由兩組不同DNA組成的生物。在一項新研究中，科學(xué)家培育的小鼠-人嵌合體胚胎中含有高達(dá)4%的人類細(xì)胞，這是迄今為止所有嵌合體中含有人類細(xì)胞數(shù)量最多的。
令人驚訝的是，這些人類細(xì)胞甚至可以從小鼠細(xì)胞中學(xué)習(xí)，并發(fā)育得更快，換言之，這種嵌合體胚胎更接近小鼠胚胎的發(fā)育速度，而不是更緩慢的人類胚胎發(fā)育速度。研究作者之一、美國紐約州立大學(xué)布法羅分校生理學(xué)和生物物理學(xué)教授馮簡表示，這一發(fā)現(xiàn)“非常偶然……我們其實并沒有預(yù)見到這一點”。
馮教授稱，在小鼠胚胎中成功培育人類細(xì)胞可能有一天將幫助科學(xué)家了解人體的生長和衰老過程，或者探索新冠肺炎?。–OVID-19）這樣的疾病如何損傷細(xì)胞，這些嵌合體胚胎最終甚至可以作為培養(yǎng)可供移植器官的支架。
馮教授的團(tuán)隊解決了此類嵌合體培育過程中的一個長期存在的問題：為了讓人類胚胎干細(xì)胞和小鼠胚胎干細(xì)胞能夠交流和混合，它們需要處于相同的發(fā)育狀態(tài)，如何做到這一點？胚胎干細(xì)胞具有多能性，可以發(fā)育成體內(nèi)任何類型的細(xì)胞。
但是，馮教授指出，“人類胚胎干細(xì)胞的外觀和行為與小鼠胚胎干細(xì)胞非常不同”，因此過去試圖讓它們?nèi)诤系膰L試都失敗了。起初，研究人員認(rèn)為這種失敗是由于某種物種障礙，但是經(jīng)過多年的研究，他們意識到這并非物種問題，而是一個成熟度的問題。
人類干細(xì)胞處于較晚的發(fā)育時期，稱為“始發(fā)態(tài)”（primed），通常只有在人類胚胎已經(jīng)被植入子宮壁之后才會發(fā)生。相比之下，小鼠干細(xì)胞處于“原始態(tài)”（naive），這種狀態(tài)通常發(fā)生在小鼠胚胎仍在輸卵管內(nèi)漂浮的時候。馮教授表示，以往的研究人員無法將人體細(xì)胞轉(zhuǎn)換回原始態(tài)。
讓人類細(xì)胞回到原始態(tài)
小鼠胚胎眼睛（藍(lán)色）中形成的人類細(xì)胞（綠色）
在實驗中，馮教授及其團(tuán)隊受到了“胚胎滯育”（embryonic diapause）現(xiàn)象的啟發(fā)，這種現(xiàn)象在從小鼠到熊等數(shù)百種哺乳動物中都有出現(xiàn)。當(dāng)發(fā)生一些艱難情況，如饑荒或缺水時，一些動物的胚胎可以在母親的輸卵管內(nèi)保持?jǐn)?shù)月—;—;有時甚至一年多—;—;的原始態(tài)，直到環(huán)境條件改善。
目前還不清楚是什么原因觸發(fā)了胚胎在原始態(tài)下的發(fā)育停滯，但一種名為mTOR的蛋白質(zhì)似乎起著傳感器的作用，可以探測到環(huán)境條件不好的時候。他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，他們可以瞄準(zhǔn)人體干細(xì)胞內(nèi)的這種蛋白質(zhì)，使細(xì)胞認(rèn)為它們正在經(jīng)歷饑荒，需要“跳躍”到一個更“原始”的狀態(tài)，從而保存能量。
mTOR通常會促進(jìn)蛋白質(zhì)和其他分子的生成，以支持細(xì)胞的生長和增殖，因此，通過抑制mTOR，馮教授的團(tuán)隊成功誘導(dǎo)了人類干細(xì)胞，改變了它們的新陳代謝和基因表達(dá)，使它們從始發(fā)態(tài)逆轉(zhuǎn)為原始態(tài)。馮教授說：“因此，這些細(xì)胞的行為很像小鼠細(xì)胞?！?/strong>于是，研究人員就獲得了一組原始態(tài)人類干細(xì)胞，這些干細(xì)胞可以與小鼠干細(xì)胞一起培養(yǎng)，并“很好地混合在一起”。然后，研究人員將10到12個原始態(tài)人類干細(xì)胞注射到小鼠胚胎中。
在大多數(shù)小鼠胚胎中，原始態(tài)人類干細(xì)胞在三個胚層中都成功地發(fā)育為成熟的人類細(xì)胞。這三個胚層分別是：外胚層，即在胚胎生長時發(fā)育的初級細(xì)胞層，后來發(fā)育成毛發(fā)、指甲、表皮和神經(jīng)組織；中胚層，構(gòu)成器官的細(xì)胞；以及內(nèi)胚層，構(gòu)成器官的內(nèi)層。不過，沒有人類細(xì)胞擴(kuò)散到生殖細(xì)胞組織，該組織后續(xù)會發(fā)育出卵子和精子細(xì)胞。
這三個胚層隨后發(fā)育成更多的分化細(xì)胞。當(dāng)研究人員在第17天停止實驗時，有14個胚胎的人類細(xì)胞含量在0.1%至4%之間不等；胚胎中各部分都發(fā)現(xiàn)了人類細(xì)胞，包括肝臟、心臟、視網(wǎng)膜和紅細(xì)胞。
然而真正“令人驚訝”的是人類細(xì)胞的發(fā)育速度。例如，這些胚胎能夠在17天內(nèi)生成人類紅細(xì)胞，而在正常發(fā)育的人類胚胎中，紅細(xì)胞大約需要56天才能發(fā)育完成。同樣地，人類胚胎中的眼睛細(xì)胞要到很晚的時候才發(fā)育出來，而嵌合體胚胎則可以在17天內(nèi)發(fā)育出包括感光細(xì)胞在內(nèi)的人類眼睛細(xì)胞。馮教授表示，人類細(xì)胞“表現(xiàn)出了小鼠胚胎的生物鐘”。此前，科學(xué)家認(rèn)為這種加速發(fā)育是不可能的，因為人類細(xì)胞的發(fā)育速度一直被認(rèn)為是“不可改變的”。
器官移植與道德困境
這項新研究確立了一種“新方法”，可以將經(jīng)過誘導(dǎo)的人類多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樵紤B(tài)，但該研究的嵌合性水平比另一項研究更低，后者每個胚胎中含有的人類細(xì)胞多達(dá)20%，但這項研究于5月24日發(fā)表在預(yù)印本數(shù)據(jù)庫Biorxiv上，還沒有經(jīng)過同行評審?？傊?，這些研究為在體外獲得多能態(tài)提供了新的視角，并強(qiáng)調(diào)了阻止跨物種成功嵌合的障礙，找到克服這些障礙的方法可能將促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展。
這些發(fā)現(xiàn)可能會“激發(fā)對人類發(fā)育基本認(rèn)識的研究”，特別是生物系統(tǒng)中涉及的時間差異。這種嵌合體還可以幫助科學(xué)家了解人類疾病。例如，研究人員也許有朝一日能在小鼠模型中再生人類血液，并研究瘧疾等疾病。如果能創(chuàng)造出人類肺細(xì)胞或呼吸道上皮細(xì)胞，小鼠就能成為研究新冠肺炎等疾病的“模型系統(tǒng)”。換句話說，可以用攜帶人類細(xì)胞的小鼠感染新冠肺炎，然后了解病毒如何攻擊人類細(xì)胞。
這類嵌合體最常被提及的潛在應(yīng)用是培育器官，但這種情況可能不會發(fā)生在小鼠身上，而是發(fā)生在豬等更大的動物身上。當(dāng)然，這些應(yīng)用也引發(fā)了倫理問題。其中一個倫理考慮是，嵌合體模糊了物種之間的界限，使得我們很難確定這些動物擁有的道德或意識。例如，根據(jù)先前的研究報告，動物實驗中使用的嵌合體可能被賦予了太多的人類特征，并且具有與我們相似的道德地位或意識。
在考慮這類應(yīng)用之前，還需要進(jìn)行很多的討論。美國華盛頓大學(xué)干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究所副主任卡羅爾·韋爾（Carol Ware）并未參與這項新研究，她認(rèn)為，在這一領(lǐng)域成為現(xiàn)實之前，還需要進(jìn)行更多的探索。目前的幾個主要障礙是確定這些人類細(xì)胞的宿主物種，以及公眾對這項工作的接受程度。
“目前，這種臨床機(jī)會成為現(xiàn)實的速度似乎不會受到人類器官生長能力的阻礙，”卡羅爾·韋爾補(bǔ)充道。她希望看到當(dāng)mTOR蛋白被移出實驗室培養(yǎng)皿時，這些原始態(tài)人類細(xì)胞能否再次發(fā)育，尤其是一些關(guān)鍵的細(xì)胞過程能否再次恢復(fù)。馮教授團(tuán)隊的研究結(jié)果發(fā)表在5月13日的《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志上。
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