利用基因編輯技術(shù)進行世界性難題遺傳病治療，技術(shù)前行路上的價值明晰

“目前世界上已發(fā)現(xiàn)的幾千種單基因遺傳病中，絕大部分沒有有效治療方法?！辈┭泡嬕騽?chuàng)始人魏文勝坦陳，“基因編輯技術(shù)出現(xiàn)后，從理論上說許多疾病治療變得可行?！?/p>

“可行性”的背后，意味著無數(shù)個希望。

常見的單基因遺傳病中，以地中海貧血為例，這種常見于中國兩廣地區(qū)的病癥正在從精神和經(jīng)濟上拖垮無數(shù)個家庭。

2016年3月，我國發(fā)布《中國地中海貧血藍皮書》，相關數(shù)據(jù)表明，國內(nèi)重型和中間型地中海貧血患者約有30萬人，“地貧”基因攜帶者約3000萬人。其中，兩廣、臺灣等省市”地貧”基因攜帶者超過10％，廣西地區(qū)甚至超過20％。這類患者通常情況下需要每個月輸一次紅細胞，但這會導致器官鐵沉積，所以需要遵醫(yī)囑按時按量服用去鐵類藥物，治療費用可達10萬元／年，而唯一的治愈方法就是移植經(jīng)過成功配型的異源造血干細胞。異源造血干細胞對配型的要求非常高，因此配型成功率很低。多數(shù)患者只能在等待配型中消耗著短暫的生命。

利用基因編輯技術(shù)將有可能為地貧治療提供更為高效、安全、和精準的治療選項。

成立于2015年的博雅輯因，正致力于該技術(shù)在治療和藥物研發(fā)方面的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。用魏文勝的話來說，以一個一個疾病作為切入點，公司所做之事是一個全新的領域，也是未來革命性機會的開始。

幾天前，博雅輯因剛剛宣布完成億元Pre－B輪融資，由禮來亞洲基金（Lilly Asia Ventures）領投、華蓋資本跟投，公司A輪領投方IDG資本、中經(jīng)合及龔虹嘉等投資人繼續(xù)跟隨投資。在位于北京昌平生命科學園的博雅輯因辦公樓，公司創(chuàng)始人魏文勝和CEO魏東一同接受了獵云網(wǎng)的采訪。

魏東向獵云網(wǎng)透露，這筆資金將主要用于推進治療項目和高通量技術(shù)研發(fā)和團隊擴展，團隊包括生物信息、新技術(shù)開發(fā)和臨床研究等方面，將新增超過二十人。

對于博雅輯因來說，“剛剛”發(fā)生的大事并不止這一件，魏東本身也是一件“大事”。

本科畢業(yè)于北京大學生物系，并獲得美國密西根州立大學的博士學位及沃頓商學院MBA，魏東作為一位在生物醫(yī)藥領域有著豐富從業(yè)經(jīng)驗的職業(yè)經(jīng)理人，曾領導過十余個新藥研發(fā)項目，多次經(jīng)歷了從靶點尋找、方案設計到IND，臨床開發(fā)、以及藥品注冊的全過程。

上個月，他剛剛從美國歸國加入博雅輯因，并擔任CEO。魏文勝則在旁邊熟稔地開起了他的玩笑：“還是一枚新人?！蔽簴|也自我調(diào)侃了起來：“盡管看著比較老，但的確是新人。”

兩人淵源頗深。早年間，魏文勝與魏東是北大生物系本科同學，后一同于美國密西根州立大學讀博，再后來又都抵達舊金山灣區(qū)，不過前者去了斯坦福繼續(xù)讀書，后者選擇進入了公司。2007年，魏文勝選擇回北大繼續(xù)做研究，魏東已經(jīng)完成MBA走上管理之路。魏文勝形容這叫“漸行漸遠”。

交集緣何重新發(fā)生，也被魏文勝笑言是自己去三顧了魏東的“茅廬”，引得在場三人哈哈大笑。

“我以前一直在大公司里工作，大公司在資金和技術(shù)實力方面都很強，但選擇加入初創(chuàng)公司，是因為在這里能有自己最大的impact（注，影響）。”魏東說，自己喜歡研究創(chuàng)新型技術(shù)，而技術(shù)最終的目的還是為病人及社會帶來福利，博雅輯因為自己提供了這樣一個平臺，能夠做過去二三十年一直想做而做不到的事，并且是回到中國，是機會也是挑戰(zhàn)。

更重要的是，在魏東看來，無論是美國，歐洲還是中國，任何小公司最后想要取得成功都必須具備兩個特征。一，科學技術(shù)是一流的，二，團隊是一流的。“盡管博雅輯因很小，但實際上在國內(nèi)、包括國際都很難找到這么強大的平臺。”

魏文勝于2015年創(chuàng)立了博雅輯因，主要是自己在北大實驗室發(fā)明新技術(shù)申請專利之后，需要有一個有力的商業(yè)化平臺?！鞍褜嶒炇依镎Q生的最新技術(shù)，轉(zhuǎn)化為治療和藥物研發(fā)服務?！蔽簴|表示，這是博雅輯因最大的優(yōu)勢。與此同時，52人的團隊中，涵蓋了9名博士，6名海歸，碩士及以上學歷員工達27人。

公開資料顯示，世界上第一例基因治療成功的案例發(fā)生在1990年的美國，由于體內(nèi)腺苷脫氨酶缺乏，一個4歲和9歲的小女孩分別患上嚴重的聯(lián)合免疫缺陷癥，科學家首次采用基因治療手段并取得成功。

“尤其是2012年CRISPR技術(shù)被發(fā)明之后，基因編輯技術(shù)得到了非常廣泛的應用，從農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)，到人類醫(yī)藥科技研究，以及現(xiàn)在的醫(yī)學治療，均有非常大的前景?！蔽簴|告訴獵云網(wǎng)。CRISPR作為一種強大“基因組編輯”技術(shù)，可以對生物的DNA序列進行修剪、切斷、替換或添加。

博雅輯因主要專注于人類疾病的治療和藥物研發(fā)兩個方向，并基于此分別打造了三個基因編輯細胞治療平臺和一個高通量遺傳篩選平臺。

其中，造血干細胞治療平臺致力于血液類遺傳病的研究，博雅輯因目前第一個項目即為本文開頭提及的地中海貧血癥。

治療“地貧”，目前主要以造血干細胞移植為主要手段，因為該過程需要使用別人身上的造血干細胞，需先行配型，這也是治療難點所在?！拔覀儼训刎毑∪俗约旱脑煅杉毎崛〕鰜?，修復后再輸回自身，從理論上來說不會產(chǎn)生免疫排斥性問題?！蔽簴|如是形容這一治療過程。

除地貧外，造血干細胞平臺也在同時開展其他血液疾病的研究和治療。其中，博雅輯因和天津血研所開展合作了環(huán)鐵幼粒細胞貧血的基因編輯治療項目。

第二個平臺是T細胞基因編輯，主要面向腫瘤類疾病。魏東形容其實現(xiàn)過程：在一個T細胞內(nèi)加入一個專門合成的，能夠?qū)細胞帶到特定靶點發(fā)揮功能的指南針，識別靶點后，T細胞被激活并調(diào)動其它免疫細胞一起對癌癥細胞進行打擊。

2017年，美國FDA（美國食品藥品管理局）先后批準諾華和凱特的CAR－T藥物上市，使得全球范圍內(nèi)對癌癥治療的信心進一步增強?！鞍▏鴥?nèi)，大家認為這是非常好的治療癌癥的方法，尤其是晚期癌癥，中國的公司也在這方面進行了積極的研發(fā)。”

不過，魏東提及，事實上包括諾華與凱特在內(nèi)，以及很多中國公司在這方面的研發(fā)均使用的自體細胞，即將癌癥病人本身的T細胞提取后，進行體外改造加工，再回輸回患者，殺死腫瘤細胞。其好處之一就是不會產(chǎn)生免疫排斥問題。但是，當病人已經(jīng)經(jīng)過反復化療或者病情惡化，其本身的T細胞狀態(tài)就會很差，無法進行有效的體外改造和加工。另外，從提取患者細胞到制備出合格的CAR－T細胞，需要數(shù)周時間，很多患者根本等不到那一刻。

“我們在查看諾華報批材料的時候，就發(fā)現(xiàn)大概15％的病人因為自體細胞沒有做出來，或者是病人等不及的情況去世。”魏東表示，因此，博雅輯因?qū)細胞編輯研發(fā)的一個重點放在了“通用型異體”CAR－T的方法上。從健康人身上提取T細胞，采用基因編輯的手段，祛除其免疫排斥問題，分別按不同靶標批量加工制備，并放置備用?！斑@樣一來，病人一經(jīng)診斷就可以立即使用，其功效和質(zhì)量也會較為統(tǒng)一，方便醫(yī)生把控使用劑量?！贝送?，他認為，從制造的角度看，其生產(chǎn)效率較于自體CAR－T也將得到顯著提升，批量生產(chǎn)成品最終可以供成百上千個病人使用，成本也會大大降低。

第三個細胞平臺為體內(nèi)療法，主要針對固體器官的遺傳病，通過特殊載體，比如病毒和體外加工的生化顆粒物，能夠使基因編輯工具或一些其他的功能性核酸片段到達目標器官，起到治療效果。魏東興奮地說，公司一些最新的技術(shù)有望突破CRISPR方法上的限制。

基于CRISPR技術(shù)搭建的高通量遺傳篩選平臺是博雅輯因競爭力之一，其在加速藥物研發(fā)方面發(fā)揮了重要作用。

“較于傳統(tǒng)藥物靶點篩選技術(shù)，高通量遺傳篩選技術(shù)還是一種非常新的手段?！蔽簴|介紹，目前市面上大多數(shù)公司還在采用傳統(tǒng)方式，而如博雅輯因用CRISPR技術(shù)能夠達到非常高的通量及飽和性篩選的公司還很少，因此，其高通量遺傳篩選平臺有潛力幫助大的制藥公司和科研機構(gòu)取得突破性的進展。

“我們在高通量遺傳篩選方面的技術(shù)累積，比大多數(shù)提供該服務的企業(yè)都多。我們對篩選效率的提升，也普遍比別的公司高十倍以上。”魏文勝補充道，“但技術(shù)的領先永遠是有時效性的，因為行業(yè)內(nèi)都在你追我趕。”

母庸質(zhì)疑的是，市場前景廣闊，是生物醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的特質(zhì)之一，這一特質(zhì)也讓世界范圍內(nèi)眾多公司前仆后繼地投入大量人力、物力、財力。只是，行業(yè)本身所呈現(xiàn)的研發(fā)周期長、產(chǎn)出成果慢的特點還是顯著地體現(xiàn)在生物科技公司的發(fā)展進程上。

2016年，世界基因編輯產(chǎn)業(yè)首次迎來風口，三家基于CRISPR技術(shù)的基因編輯公司：Editas Medicine、Intellia Therapeutics、CRISPR TherapeuTIcs分別上市，但技術(shù)方面，均在朝臨床試驗推進時遇到瓶頸，甚至推遲了臨床試驗的進程。其中，Intellia TherapeuTIcs目前尚未宣布臨床實驗計劃，而Editas Medicine宣布針對一種罕見的遺傳性失明的患者進行基于CRISPR的治療的臨床實驗也宣布推遲。

“我們行業(yè)內(nèi)有句話，成果的20％是Science（科學），80％是IndustrializaTIon（工業(yè)化）?！蔽簴|說道。

“三家中，CRISPR TherapeuTIcs進度最快。”他告訴記者。

CRISPR Therapeutics 于去年年底宣布向歐盟政府遞交申請書，希望可以用CRISPR對患有β地中海貧血的病人的血細胞進行基因修改。目前，該報批已經(jīng)通過審核，一期臨床正在歐洲開展。這一項目也與博雅輯因的首個項目——地中海貧血癥類似。魏東對此持樂觀態(tài)度，這為公司帶來了很好的契機，自此在治療經(jīng)驗方面有例可循。

對于博雅輯因這類初創(chuàng)生物科技公司來說，可循的顯然并不止于技術(shù)經(jīng)驗。如何在注重財務投資的資本市場中獲得投資者青睞，以獲取足夠的經(jīng)費和時間專注于研究，亦需汲取經(jīng)驗。

魏文勝并不特別擔心這個問題，他認為，從生物科技公司的角度來說，其衡量是否值得投資的方式已經(jīng)和當下常見的盈利型衡量方式不同。生物科技公司每一個產(chǎn)品前進的時候都有數(shù)據(jù)表明到終點的可能性有多少，這就是估值的一種方式。“比如我們地貧的項目，在臨床前和不同的臨床階段，都會有數(shù)據(jù)出來，可以實時評估最后成功的可能性?！备匾氖牵拔覀兒烷_發(fā)互聯(lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品不同?；ヂ?lián)網(wǎng)科技產(chǎn)品公司可以開發(fā)出來但不知道有沒有人要， 而生物醫(yī)療產(chǎn)品的’用戶’肯定非常想要但公司不一定能開發(fā)出來?！?/p>

前景廣闊，用戶“有需要”是一方面，只是基因編輯技術(shù)本身被應用實踐并不算長，不過5～7年的時間。缺乏專業(yè)的知識背景，普通人往往很容易對新技術(shù)產(chǎn)生警惕和懷疑。

魏東覺得，這是正常現(xiàn)象。他回憶起自己做戰(zhàn)略咨詢時的一個問題：每當一項新技術(shù)來臨之后，大家會有很高的期望，隨之期望出現(xiàn)崩塌，最終回到一個合理的預期?！斑@是一種非常典型的采用曲線（adoption curve）?！彼J為，較于傳統(tǒng)技術(shù)，基因編輯的確更為精確，但目前階段并非能夠達到100％的準確率，這也是為什么會在上臨床之前，就需要反復評估其安全性的原因。

更重要的是，“在不能證明其負面性的情況下，只能最后用數(shù)據(jù)來說話，但不能因為有一些無法預測的風險就不往前走。”

往前走的意義更在于創(chuàng)新與自主研發(fā)性。

魏文勝將博雅輯因所做之事定義為“從0到1”。在他看來，較于其他生物技術(shù)，基因編輯技術(shù)可能更有可能出現(xiàn)里程碑式的發(fā)展成果。技術(shù)與技術(shù)是有差別的，較于原有技術(shù)的“小步慢走”，基因編輯技術(shù)的崛起短暫，未來充滿了希望和未知性。選擇這條路，意味著需要“摸著石頭過河”，對于博雅輯因來說極具挑戰(zhàn)。

“我們在做一件全新，又有巨大價值的事情?！彼f，這是博雅輯因承擔的風險，可“無比激動人心”。