科學(xué)家培育出更加逼真的類大腦：直徑4毫米微型球狀

據(jù)國外媒體報(bào)道，從醫(yī)生能夠?qū)⒛[瘤從病人體內(nèi)移除、并在培養(yǎng)皿內(nèi)進(jìn)行研究的那一刻起，腫瘤學(xué)便發(fā)生了翻天覆地的變化。而斯坦福大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家塞吉厄·帕斯卡(Sergiu Pa?ca)希望精神病學(xué)領(lǐng)域也能經(jīng)歷如此巨大的轉(zhuǎn)變。但與癌癥相比，研究人腦帶來的挑戰(zhàn)更大。由于大腦科學(xué)家不能像醫(yī)生解剖腫瘤那樣、從健康人的大腦皮層下切下一塊組織，他們必須發(fā)揮創(chuàng)造力、另辟蹊徑。

帕斯卡和其他研究人員一起，致力于用干細(xì)胞培育直徑約4毫米的微型球狀人腦。利用合適的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行刺激，它們可發(fā)育成神經(jīng)元及其它類型的細(xì)胞，過了數(shù)周、乃至數(shù)月之后，便可形成類似真實(shí)大腦區(qū)域的組織架構(gòu)。(這里我們必須進(jìn)行量化，因?yàn)檫@些組織缺少血管和免疫細(xì)胞等關(guān)鍵組件。)研究人員相信，這種組織工程技術(shù)將使基礎(chǔ)大腦研究、疾病建模和個(gè)人定制藥物等領(lǐng)域發(fā)生巨變。

圖為顯微鏡下的迷你大腦染色切片，可以看出神經(jīng)元(藍(lán)色)和起支持作用的星形膠質(zhì)細(xì)胞(紅色)。

過去五年來，科學(xué)家培育的“迷你大腦”逐漸變得越來越逼真。例如，Quanta雜志本月初曾報(bào)導(dǎo)過一種組合前腦回路的新方法，使中間神經(jīng)元可以像在真實(shí)人腦中一樣、從一個(gè)腦區(qū)轉(zhuǎn)移到另一個(gè)腦區(qū)。

但到目前為止，大多數(shù)試圖模擬真實(shí)大腦的培育工作均著眼于大腦發(fā)育初期。而越來越多的證據(jù)顯示，自閉癥和精神分裂癥等神經(jīng)發(fā)育障礙出現(xiàn)得要更晚一些，如妊娠二期和三期，甚至可能發(fā)生在出生之后。在如此長的時(shí)間段中，即使從亞細(xì)胞層面來看，大腦的組成也可能出現(xiàn)了巨大變化。這樣看來，對模擬早期胚胎大腦的研究似乎價(jià)值有限。

斯坦福實(shí)驗(yàn)室中培育的迷你大腦就像直徑僅有幾毫米的小圓球。

但從近期發(fā)表在期刊《神經(jīng)元》(Neuron》上的一篇研究來看，帕斯卡和他的團(tuán)隊(duì)也許找到了突破該障礙的方法——大大延長迷你大腦的存活時(shí)間。他們培育的類大腦已經(jīng)存活了近兩年，這是有史以來存活時(shí)間最長的人體細(xì)胞培育物。(帕斯卡在一次采訪中補(bǔ)充道，部分類大腦甚至存活到了現(xiàn)在，壽命已達(dá)850多天。)為證明這些迷你大腦的價(jià)值，科學(xué)家將注意力放在了一種特殊的腦細(xì)胞的培育上。由于發(fā)育過慢、且難以研究，此前這類細(xì)胞曾一直被科學(xué)家忽視。

星形膠質(zhì)細(xì)胞(Astrocytes)是一種體積較大、形狀類似星形的非神經(jīng)細(xì)胞，大部分大腦白質(zhì)和大量灰質(zhì)神經(jīng)元均由它構(gòu)成。直到不久前，科學(xué)家才開始意識到星形膠質(zhì)細(xì)胞的重要作用：它們可幫助神經(jīng)元形成突觸，并在不需要的時(shí)候予以“修剪”;它們可與血管建立聯(lián)系，還能察覺到腦部的損傷。但此類細(xì)胞也與硬化癥(ALS)等神經(jīng)退化疾病有關(guān)，科學(xué)家懷疑它們會加劇神經(jīng)發(fā)育失常。

幾年前，帕斯卡和斯坦福的同事本·巴瑞斯(Ben Barres)聯(lián)手，希望通過類器官研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育過程。巴瑞斯的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對星形膠質(zhì)細(xì)胞和其它白質(zhì)細(xì)胞研究了多年時(shí)間，但巴瑞斯直到最近才發(fā)現(xiàn)，胚胎大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞與出生后嬰兒大腦中的該細(xì)胞形狀與基因表達(dá)存在很大區(qū)別。通過延長類器官的生長時(shí)間，帕斯卡和巴瑞斯得以判斷存活時(shí)間更久的迷你大腦是否符合真正大腦的發(fā)育規(guī)律、產(chǎn)生更多成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞。

結(jié)果顯示，兩者十分相似。在類器官發(fā)育的前五個(gè)月，星形膠質(zhì)細(xì)胞非常活躍，增殖迅速，同時(shí)對神經(jīng)元之間的突觸連接進(jìn)行“修剪”，就像在子宮內(nèi)發(fā)育的胎兒一樣。但在九個(gè)月后，類大腦中的星形膠質(zhì)細(xì)胞達(dá)到了更加成熟的狀態(tài)，接近巴瑞斯在出生后嬰兒大腦細(xì)胞中觀察到的狀態(tài)。它們開始呈現(xiàn)不同的基因表達(dá)，且大多數(shù)活動朝著支持性功能轉(zhuǎn)移，如增強(qiáng)鄰近神經(jīng)元中的鈣信號、以促進(jìn)其發(fā)育成熟等。

“神經(jīng)元很簡單，我們可以用人體干細(xì)胞培育出無數(shù)的神經(jīng)元。但星形膠質(zhì)細(xì)胞更為復(fù)雜。”加州大學(xué)圣地亞哥分校教授艾利森·莫特利(Alysson Muotri)指出，“在此次研究之前，我們從不知如果等待夠長時(shí)間，就能培育出成熟的星形膠質(zhì)細(xì)胞。”

該團(tuán)隊(duì)取得的結(jié)果為研究人腦發(fā)育過程提供了新的機(jī)遇。賓州州立大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家Guo-li Ming指出，這些類大腦不僅可作為模型、用來研究星形膠質(zhì)細(xì)胞的成熟過程，還能用來分析涉及神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞兩者的疾病。

為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，帕斯卡和同事們正在努力加快類細(xì)胞的成熟速度，因?yàn)殡y以長時(shí)間保證細(xì)胞培育物不受污染。對于疾病建模而言，目前的成熟速度也缺乏實(shí)際價(jià)值，尤其是在為反映某位病人的具體病癥、希望操縱基因表達(dá)的情況下?？茖W(xué)家希望利用樣本細(xì)胞直接培育出相應(yīng)的類器官，就像腫瘤學(xué)家分析腫瘤的做法一樣。不過，雖然仍有許多改進(jìn)空間，帕斯卡對類器官的未來倍感興奮，因?yàn)檫@是一種非侵入式、量體裁衣的治療手段，或?qū)ι窠?jīng)醫(yī)學(xué)起到重要作用。“如今我們可以開始研究胎兒發(fā)育過程中有哪些異常情況會導(dǎo)致精神障礙疾病了。”他說道。