一項令人意外的新研究結(jié)果吸引了神經(jīng)科學(xué)界的關(guān)注。羅莎琳達·羅伯茨是美國阿拉巴馬大學(xué)的神經(jīng)學(xué)家，她已經(jīng)習(xí)慣于在大腦中看到各種奇怪的形狀。過去30多年里，她在電子顯微鏡下觀察了無數(shù)的大腦組織，經(jīng)常會遇到“未知物體”—;—;不應(yīng)該出現(xiàn)在組織里的小顆?；蛐∏蝮w，而且似乎與她研究的突觸等結(jié)構(gòu)沒什么關(guān)系。她解釋道：“我會說，好吧，我不會注意那些。;”現(xiàn)在一切都改變了。
在大腦中發(fā)現(xiàn)細菌通常是非常糟糕的消息。人體通過血腦屏障來保護大腦免受各種細菌的侵襲，而大腦也被認為是一個無菌器官。當屏障被破壞時，諸如腦炎和腦膜炎等疾病就可能發(fā)生。當羅伯茨和她的同事，夏琳·法默和考特尼·沃克，意識到組織玻片中的這些未知物體其實是細菌時，都感到非常驚訝。
這些細菌中有許多剛好處在“舉步欲邁”的時刻，正準備進入神經(jīng)元或穿過軸突。還有些細菌正處于分裂過程。它們還很挑剔，十分偏愛大腦中的某些區(qū)域，而周圍的大腦組織并沒有出現(xiàn)炎癥跡象。當這些細菌存在于大腦中時，如果那個人是活著的，就說明它們并不是致病菌。
如果研究結(jié)果能被證實—;—;尚未明確排除污染的可能—;—;那么這項工作就開辟了研究微生物組和疾病的新途徑。研究小組在今年11月的神經(jīng)科學(xué)協(xié)會年會上發(fā)表了他們的結(jié)果。近日，Nautilus網(wǎng)站采訪了羅莎琳達·羅伯茨，以下就是此次訪談的主要內(nèi)容。
你覺得是什么使你的圖像引起這么多人的關(guān)注？
如果在一個人活著的時候，真的有細菌從腸道進入大腦，那這就是真正的范式轉(zhuǎn)變，因為大腦與其他器官相比，一直都被認為是無菌的。在非創(chuàng)傷、非感染的大腦組織樣品中找到細菌，完全出乎了我們的意料。
這一系列研究是如何開始的？
我的整個職業(yè)生涯幾乎都在研究精神分裂癥。我的研究方法是觀察精神分裂癥患者死后大腦中可能存在的突觸差異和病理學(xué)特征。多年來，在看到這些未知物體時，我會忽視它們。然后，我有一個本科生，考特尼·沃克，她正在阿拉巴馬大學(xué)修讀榮譽課程。當時她研究的是黑質(zhì)（substantia nigra），這是大腦中含有多巴胺神經(jīng)元的區(qū)域。她一直看到這些物體—;—;我們稱之為“那些東西”—;—;并且一直在探討這個問題。這開始成為困擾實驗室的一個謎團。
你是怎么知道這些物體是細菌的？
根據(jù)形態(tài)學(xué)標準，我開始懷疑它們是細菌。我向一位細菌學(xué)家展示了這些圖片，他說“這些是細菌”。然后，我們又進行了一次核糖體分析，發(fā)現(xiàn)它們是腸道細菌。這非常有趣，因為目前學(xué)界對腸道-大腦的研究很感興趣。
我們對腸道-大腦行為的了解有多少？
你可以通過調(diào)整微生物群來操縱（動物的）行為和認知，甚至結(jié)構(gòu)。以無菌小鼠為例，它們體內(nèi)沒有微生物群，如果你用糞便移植的方法將正常小鼠的糞便植入它們體內(nèi)，就會使它們的許多行為得到改善。如果你將幽門螺旋桿菌植入小鼠體內(nèi)，它們就會產(chǎn)生新的認知和行為問題?；加胁煌膊〉娜梭w內(nèi)具有不同的糞便微生物群。帕金森氏癥患者體內(nèi)的微生物群就與其他人不同。
研究者提出了哪些描述微生物群影響大腦的機制？
我還沒見到這樣的研究。關(guān)于信息通過什么路線進入大腦的問題，可能有很多猜測。其中一個猜測是，信息通過支配胃部的神經(jīng)向上傳遞，其中一條神經(jīng)便是迷走神經(jīng)。在一項研究中，科學(xué)家切斷了迷走神經(jīng)，結(jié)果就再也不能通過改變微生物群的方法來操縱大腦行為。這表明無論他們在做什么，都與迷走神經(jīng)有關(guān)；至于究竟做了什么，他們并未說明。
如果細菌真的能從腸道進入大腦，那它們是如何做到的？
我不是微生物學(xué)家，所以也只能做出推測。細菌如果從迷走神經(jīng)進入大腦，就必須鉆入髓鞘，并通過內(nèi)部運輸?shù)竭_迷走神經(jīng)背核，然后離開并進入大腦的其他區(qū)域。這些細菌也可能通過血腦屏障進入大腦。大腦中有些地方并不十分緊密，比如一個被稱為“化學(xué)敏感觸發(fā)區(qū)”的區(qū)域。該區(qū)域位于腦干，是血腦屏障中充滿孔洞的地方。之所以會這樣，是因為大腦有時需要知道你是不是吃了有毒的東西，從而觸發(fā)嘔吐反應(yīng)。由于類似的原因，垂體周圍的血腦屏障也不是很緊密。我想更仔細地觀察這些血腦屏障中存在許多孔洞的區(qū)域，看那里是否有更多的細菌。
你看到的細菌是否會偏愛大腦中的某些部分？
我們看到，它們喜歡鉆到血腦屏障周圍的星形膠質(zhì)細胞內(nèi)部。它們還喜歡鉆到軸突中。軸突是進行信息傳遞的大腦區(qū)域之間突出的部分，表面覆蓋著富含脂質(zhì)的髓鞘。此外，在小鼠（而非人類）體內(nèi)，細菌喜歡進入神經(jīng)元的細胞核。目前還不清楚這意味著什么。它們?yōu)槭裁聪矚g侵入某些細胞類型？我知道某些細菌種類喜歡脂肪，另一些喜歡糖類。髓鞘含有很多脂質(zhì)，而星形膠質(zhì)細胞含有糖類。細菌的分布也表明我們的觀察并不完全是由于污染，否則我們就會其他地方也發(fā)現(xiàn)細菌，而不僅限于特定區(qū)域。
有沒有可能這些是在人死后進入大腦的細菌？
這正是我最初的想法。也許這些細菌是在人死后入侵了大腦，并開始以大腦組織為食。但是，它們也出現(xiàn)于那些死亡時立即被固定的小鼠大腦中，沒有任何死后人為干預(yù)或時間可以讓細菌入侵。因此，這并不是一種死后人為改變的現(xiàn)象。而且，在處理過程中，大腦不是放在固定劑中，就是在冷凍。我無法解釋細菌在人為處理之后還能進入大腦。它們?yōu)槭裁匆M入一個不友好的、固定在抗菌溶液里的大腦呢？
你能排除其他形式的污染嗎？
現(xiàn)在我還不能排除污染的可能性。但是，即使這是污染，細菌的分布也非常特別。它們傾向于特定的細胞間部分，這本身就非常有趣。我們必須通過非常系統(tǒng)的研究來排除污染的可能性，一切都經(jīng)過滅菌和高壓消毒，準備無菌小鼠、常規(guī)小鼠和人類大腦的樣品。
你觀察的大腦是否應(yīng)為細菌而出現(xiàn)任何炎癥跡象？
這些細菌似乎沒有引起炎癥反應(yīng)。這很特別，因為你以為它們會。這意味著，或者整個事情是死后或固定之后的污染，或者它們只是對大腦沒有致病性。
這些細菌是活的嗎？
我認為它們是活著的。顯然它們看起來很健康。死亡細菌看起來有點像幽靈，只是碎片化的細胞形態(tài)。這些細菌看起來不是那樣。如果它們當時活著，并且在死后大腦中被凍結(jié)在某一時刻，那將非常有趣。我想知道能否培養(yǎng)我看到的這些細菌，觀察它們是不是真的活著，然后做一些實驗，了解它們喜歡大腦不同區(qū)域的原因。我們進行的16S微生物組分析并不能告訴你有多少細菌，或者它們是否活著。
你們有沒有看到死亡的細菌？
我沒看到死亡的細菌。通常它們會被巨噬細胞吞噬，或者在溶酶體途徑中被處理掉。我看到的細菌具有完整的結(jié)構(gòu)，其中許多具有中隔的細胞板，表明它們正在分裂。
你們使用的另一組對照是無菌小鼠的大腦，你們看到了什么？
我們看到的是4個無菌的小鼠大腦。其中兩個用16S微生物組分析進行了檢查，顯示它們不具有任何細菌。但是，微生物組分析不能告訴你有多少細菌，只能告訴你在一個給定樣品中不同細菌的比例。所以，假設(shè)無菌小鼠體內(nèi)有0.0001克細菌，野生型小鼠體內(nèi)有150克細菌，而微生物組分析不能反映這些。你可以在16S微生物組分析中發(fā)現(xiàn)在食物中被殺死的細菌片段。我們還需要檢測16S分析中使用的試劑，看看是否有任何試劑引入了細菌。
你們還想做什么嘗試？
我得到的方法建議之一，是將標記的細菌移植到無菌小鼠體內(nèi)，看它們進入大腦需要多長時間。我還想看看我的那些死后標本，看看不同的疾病是否會改變大腦中細菌的位置或細菌的類型。有趣的是，我沒有在大腦中看到任何幽門螺旋桿菌。這是一種據(jù)稱能導(dǎo)致認知障礙的細菌。
為什么選擇在海報上展示這項研究？
我需要了解科學(xué)界對該研究的看法。我想看看自己能否聯(lián)系上一些微生物學(xué)家，或者其他可能正在以我很難做到的方法研究這一問題的人。于是，結(jié)果就是這樣。我已經(jīng)接到一些科學(xué)家的電話，說“嗨，讓我們交換論文，談一談這個問題吧”。一篇論文的發(fā)表需要很長時間，到它真正發(fā)表時，你可能已經(jīng)在做別的事情了。因此，通過這種（海報的）形式，你可以展示初步的工作，與同行交談并了解他們的想法，討論下一步的目標，而不是僅僅坐在你的辦公室里，撓著頭問自己，“這到底是什么？”
為什么你認為只有自己的實驗室取得了這一發(fā)現(xiàn)？
世界上并沒有那么多電子顯微鏡專家?，F(xiàn)在的神經(jīng)學(xué)家想要了解分子、細胞內(nèi)部、機械論以及更加全面的信息。對人類死后的電子顯微鏡檢查非常少見，只有另外一個研究小組在做這個。這個研究需要電子顯微鏡專家與“大腦銀行”合作，或者取得一個死后間隔非常、非常短的大腦組織標本。這樣的組合并不總是會一起發(fā)生。
你所領(lǐng)導(dǎo)的“阿拉巴馬大腦標本館”似乎是這項研究的重要資產(chǎn)？
是的，但是我要說明一下。對于電子顯微鏡，你需要在死亡后8小時內(nèi)處理大腦。目前平均的死后時間間隔接近24或30小時。因此，實際上可能只有10%或15%的受試樣品適合電子顯微鏡檢查。
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